营养支持在克罗恩病治疗中的作用

~ 克罗恩病(CD)营养不良的发病率约为50-80，根据我科收治的复杂CD统计结果，营养不良的发病率为86.7。CD不同严重程度和不同阶段，营养不良的发病率有所差别：中重度病人由于消化道症状重、常合并感染、以及药物毒副作用的影响等原因，营养不良程度比轻中度病人更为严重;活动期病人由于感染、限制饮食、发热等原因，常表现为体重丧失和低蛋白血症;缓解期病人由于药物作用等原因，可能表现为肥胖和代谢性骨病。近年来，国内CD的发病率明显提高，认真了解和掌握CD的治疗手段具有十分重要的临床意义。
CD营养不良的原因主要包括三大类：摄入不足、消耗和丢失过多、以及药物副作用。
CD病人由于腹痛、腹胀、恶心呕吐、肠梗阻等胃肠道症状影响进食，往往自行限制饮食的摄入;由于精炼糖、食物抗原及超微颗粒等因素被认为是CD发病的可能机制，因此许多食品被认为不宜食用，尤其是高蛋白食品，如水产品类、奶制品等，使得病人的摄食范围明显缩小，病人在进食前经常要问，这东西我能吃吗?许多药物对病人的食欲有不良的影响，尤其是5-氨基水杨酸类，会造成食欲下降，恶心呕吐等症状，极大地影响病人摄食。
活动期CD病人由于炎症、感染、外科治疗等因素的影响，往往处于高分解代谢状态，大量的能量和蛋白质贮备用于发热、应对感染、合成急性相蛋白和组织修复等方面，营养消耗量明显增加。病程越长，病情越重，机体营养贮备耗竭的越快。与此同时，由于肠道炎症、溃疡、瘘和穿孔的形成，大量消化液，包括水、电解质、微量元素、消化酶、激素，以及各种免疫球蛋白、炎性细胞和血浆蛋白等物质随着腹泻、呕吐、漏出的消化液一起丢失，加重了营养状况的恶化。
有一半左右的CD病人在一生中需要接受至少一次外科手术。在这些存在外科并发症的病人中，营养摄入存在明显障碍：部分病人有肠外瘘或内瘘，导致消化液的大量丢失并影响食物的消化和吸收，造成营养不良;有些病人由于病情严重、病变广泛、频繁肠切除等原因，造成肠管长度明显减少、肠管质量明显下降、肠道吸收面积显著不足，临床表现为短肠综合征，造成或加重了营养不良。
缓解期CD病人营养消耗较活动期要少，营养状况除受肠道功能状态的影响外，还受治疗药物的影响，其中影响最大的是糖皮质激素。众所周知，糖皮质激素能够促进蛋白质分解，导致糖和脂肪代谢异常及骨质疏松等一系列代谢并发症。长期使用糖皮质激素不但不能维持CD缓解，还能造成营养状况的恶化，应予避免。
营养不良与CD的治疗效果明显相关。对于非手术患者，营养不良妨碍溃疡愈合、增加感染并发症的发病率和死亡率、降低病人生活质量。低蛋白血症是手术并发症的高风险因素，不但导致切口愈合不良和切口疝，而且可造成肠吻合口破裂，形成肠瘘。营养不良还降低机体的免疫功能，增加腹腔感染、肺部和切口感染等并发症的发病率，延长住院时间，提高死亡率。由于CD病人多有营养不良，且多有长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂的病史，因此如果进行外科手术，并发症的发病率和死亡率明显提高，这是许多外科医生不愿治疗CD病人的重要原因。
由于认识到营养不良对CD治疗效果的影响，人们开始重视CD的营养支持。上世纪70-80年代，考虑到肠道食物抗原可能与CD的发病有关，所以期望通过禁食、肠道休息、全肠外营养(TPN)使肠道避免接触食物抗原，从而使肠道炎症得到缓解。研究结果令人欢欣鼓舞：部分药物治疗无效的CD患者经过营养支持使病情得到缓解，于是人们开始通过随机对照的方法研究营养支持对CD的治疗效果：Greenberg把病人分为三组：TPN组、全肠内营养(TEN)组和PN+口服饮食组，治疗1年后三组病人的疾病缓解率分别达到42、55和56，说明营养支持方式并不影响CD的一年缓解率，EN和PN均有效，甚至在营养支持的基础上进普通饮食也能达到与TPN相同的治疗效果。这一研究结果表明，营养支持诱导CD缓解的作用机制并不是禁食，其中可能蕴含着某些治疗作用。
既然EN和PN均有效，则应首选EN，为此，OMorain进行了一项著名研究，比较要素饮食与糖皮质激素对CD炎症反应的治疗效果，结果表明，治疗3个月后，使用要素饮食和糖皮质激素的两组病人炎症反应均明显减轻，表现为血沉减慢，炎症反应评分降低，两组无显著差别，要素饮食与糖皮质激素诱导CD缓解的效果相仿(使用3个月的缓解率达到60-80)。对于采用传统治疗手段的病人来说，这是相当满意的治疗效果。并且，与手术治疗和糖皮质激素相比，营养支持无副作用，不但使用安全，而且在诱导CD缓解的同时，还能显著改善病人的营养状况，这是任何其它治疗手段所不具备的。肠内营养分要素饮食和非要素饮食，二者对CD的治疗效果有无差别?哪个更好?如何选择?为回答这个问题，Rigaud进行了对照研究，给两组病人分别使用要素饮食和非要素饮食，6周后观察CD的缓解率，结果发现，要素饮食和非要素饮食诱导CD缓解的作用无明显差别。经过大量临床观察，目前认为，EN诱导CD缓解的治疗效果不如糖皮质激素，但它具有其独特的优势：无严重并发症，可以无限期延长使用时间;在治疗CD的同时，能够改善病人的营养状况;EN能够促进肠粘膜修复，并能够调整肠道菌群。
Remove指通过EN代替普通饮食，去除诱发疾病的可疑食物病原，如致敏蛋白质、精炼糖、某些脂肪、病原微生物和寄生虫等;replace指通过EN给机体提供充足的营养物质如三大营养素、膳食纤维、维生素和微量元素等，弥补病人的营养摄入不足;reinoculate指通过EN对肠蠕动的刺激，达到调整肠道菌群梯度的目的,同时,还可以从肠道给予肠道益生菌，如嗜酸乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)和保加利亚乳酸杆菌(Lactobacillus bulgaricus)等，维护肠道正常菌群;repair指通过EN对肠粘膜的直接营养作用，为肠粘膜修复提供原料(谷氨酰胺、泛酸、锌、果糖、寡糖、维生素C等)，促进肠粘膜上皮的修复，减少炎性介质释放。有研究表明，肠粘膜结构破坏的CD病人1年复发率达76-81，而肠粘膜完整的病人1年复发率甚至少于5。
与成人相同，儿童CD的发病率也在逐年提高。据统计，1/4的IBD病人年龄在18岁以下,其中又以CD居多。营养不良严重影响青少年的生长发育，积极有效的营养支持能够避免青少年生长发育迟缓或停滞，因此欧洲和日本均将营养支持做为青少年CD的基本治疗措施(primary therapy)，建议对活动性CD合并生长发育停滞的患者首选EN，将其做为一线治疗手段。
为提高外科治疗CD的成功率，我科对需要手术的CD病人广泛采用营养支持治疗，并对150例CD患者手术治疗结果进行了回顾性分析总结，其中140例手术成功，10例发生手术相关并发症，致2例死亡。我们的研究结果表明，围手术期营养不良是CD的常见并发症，积极围手术期营养支持对提高外科治疗成功率，改善预后具有积极意义。
EN不但具有诱导活动期CD病情缓解的作用，而且具有维持缓解的效果。Dupont对EN在CD维持缓解中的作用进行了荟萃分析，结果表明，采用药物或手术切除的方法诱导CD缓解后，在正常进食的同时口服添加EN具有显著延长CD缓解时间的效果。EN可以单独使用，也可以与其它维持CD缓解的药物合并使用。
CD的发病机制与炎症反应和免疫功能紊乱有关。鱼油能够减轻炎症反应和免疫抑制，这一特点被用于CD的治疗，取得了较好的治疗效果。Amre分析了130例CD儿童1年内的饮食结构，发现鱼油的摄入量与CD发病率呈负相关，饮食中n-3:n-6高者CD发生风险下降，表明增加饮食中鱼油的摄入量有助于降低CD发病的风险。因此，许多学者尝试给CD或溃疡性结肠炎(UC)患者口服鱼油，多数研究取得了较为满意的效果，比如，Brunborg给21例CD和17例UC患者口服鱼油14天后，患者血n-6/n-3比值显著下降，关节痛有所减轻，疾病活动程度也有下降，虽然结果无显著性差异，但服用鱼油后，患者血LTB4水平显著下降。可以预计，如果长期服用鱼油，临床治疗效果应该能够更为显著，但现阶段由于给药方式、剂量、观察时间等多方面的差别，研究尚未得到一致的结论，尚需进行大样本的随机对照研究。
总之，CD的治疗需要多学科协同合作，营养支持是其中重要手段之一，营养不单是支持，更是治疗，它不但能够改善病人的营养状况，纠正营养不良，提高手术治疗的安全性和治疗成功率，更能诱导症状缓解并延长缓解期。药理营养素，尤其是鱼油具有降低炎症反应程度，调整免疫功能的作用，其在CD治疗中的重要性应该引起我们的重视。恰当地使用营养，能够戏剧性地改善CD的治疗效果。

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