缺血再灌注损伤的机制是啥?

简述缺血-再灌注损伤时氧自由基产生增多的可能机制~

①通过血管内皮细胞的黄嘌呤氧化酶途径产生自由基
②激活的白细胞经NADPH氧化酶途径产生自由基
③线粒体细胞色素氧化酶系统单电子还原生成氧自由基增多
④体内清除自由基能力下降

3.破坏细胞（器）膜 Ca2+ 磷脂酶 膜磷脂分解 膜受损 花生四烯酸、溶血磷脂 (+) 4.线粒体功能障碍 线粒体 摄Ca2+ 消耗ATP 磷酸钙 抑制氧化 磷酸化 ATP 5.激活其它酶的活性 激活蛋白酶 → 细胞膜和结构蛋白的分解 激活核酶 → 染色体损伤 第三节 缺血－再灌注损伤的发生机制 自由基的作用 钙超载 白细胞的作用 三、白细胞的作用 1.细胞粘附分子生成增多 2.趋化因子生成增多 (一)再灌注时白细胞聚集的机制 粘附分子 指由细胞合成的，可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称

（一）、细胞内钙超载的发生机制
1． Na+ /Ca2+ 交换异常 生理条件下， Na+/Ca2+ 交换蛋白转运方向是将细胞内 Ca2+ 运出细胞，与细胞膜钙泵共同维持心肌细胞静息状态的低钙浓度。 Na+ /Ca2+ 交换蛋白以 3 个 Na+ 交换 1 个 Ca2+ 的比例对细胞内外 Na+ 、 Ca2+ 进行双相转运。 Na+ /Ca2+ 交换蛋白的活性主要受跨膜 Na+ 浓度的调节，此外还受 Ca2+ 、 ATP 、 Mg2+ 、H+ 浓度的影响。已有大量的资料证实， Na+/Ca2+ 交换蛋白是缺血- 再灌注损伤和钙超载时钙离子进入细胞的主要途径。
(1) 细胞内高 Na+ 对 Na+ /Ca2+ 交换蛋白的直接激活作用：缺血使细胞内 ATP 含量减少，钠泵活性降低，造成细胞内钠含量增高。再灌注时缺血的细胞重新获得氧及营养物质供应，细胞内高 Na+ 除激活钠钾泵外，还迅速激活 Na+ /Ca2+ 交换蛋白，以加速 Na+ 向细胞外转运，同时将大量 Ca2+ 转入细胞内，造成细胞内 Ca2+ 超载。
(2) 细胞内高 H+ 对 Na+ /Ca2+ 交换蛋白的间接激活作用：质膜 Na+ /H+ 交换蛋白主要受细胞内 H+ 浓度的变化，以 1:1 的比例将细胞内的 H+ 排出胞外，而将 Na+ 摄入细胞，这是维持细胞内 PH 稳定的重要机制。缺血缺氧期，由于细胞的无氧代谢增强使 H+ 生成增加，组织间液和细胞内液 PH 明显降低。再灌注使组织间液 H+ 浓度迅速下降，而细胞内 H+ 浓度很高，形成跨膜 H+ 浓度梯度。细胞膜两侧 H+ 浓度差可激活心肌 Na+ /H+ 交换蛋白，促进细胞内 H+ 排出，而使细胞外 Na+ 内流。如果内流的 Na+ 不能被钠泵充分排出，细胞内高 Na+ 可继发性激活 Na+ /Ca2+ 交换蛋白，促进 Ca2+ 内流，加重细胞钙超载。
(3) 蛋白激酶 C （ PKC ）活化对 Na+/Ca2+ 交换蛋白的间接激活作用：生理条件下，心功能主要受 β 肾上腺素能受体调节， α1 肾上腺素能受体的调节作用较小。但缺血 - 再灌注损伤时，内源性儿茶酚胺释放增加， α 1 肾上腺素能受体的调节相对起重要作用。 α1 肾上腺素能受体激活 G 蛋白 - 磷脂酶 C （ PLC ）介导的细胞信号转导通路，促进磷脂酰肌醇分解，生成三磷酸肌醇（ IP3 ）海二脂（ DG ），促进细胞内 Ca2+ 的释放； DG 经激活 PKC 促进 Na+ /H+ 交换，进而促进 Na+/Ca2+ 交换，使胞浆 Ca2+ 浓度增加。
2．生物膜损伤
(1) 细胞膜损伤：生理情况下，细胞膜外板和糖被膜（ glycocalyx ）由 Ca2+ 紧密联结在一起。①当 Ca2+ 反常时，可使细胞糖被膜受损；②当细胞缺血缺氧时可导致细胞膜受损、破裂；③心肌缺血缺氧时，一方面使交感 - 肾上腺髓质系统兴奋，血中儿茶酚胺含量增加。儿茶酚胺能产生氧自由基，从而损伤细胞膜；另一方面，心肌缺血部位 α 肾上腺素能受体上调， α 肾上腺素能受体兴奋可导致 Ca2+ 内流增加。
(2) 线粒体及肌浆网膜损伤： 自由基增加和膜磷脂分解增强可造成肌浆网膜损伤，钙泵功能抑制使肌浆网摄 Ca2+ 减少，胞浆 Ca2+ 浓度升高。线粒体损伤抑制氧化磷酸化过程，使 ATP 生成减少，细胞膜和肌浆网膜钙泵能量供应不足，促进钙超载的发生。
（二）、钙超载引起再灌注损伤的机制
1．线粒体功能障碍 再灌注后，胞浆中Ca2+浓度大量增加，可刺激线粒体和肌浆网的钙泵摄取钙，使胞浆中的 Ca2+ 向线粒体和肌浆网中转移 。这在再灌注早期具有一定的代偿意义，可减少胞浆中钙超载的程度。但细胞内钙增多使肌浆网及线粒体消耗大量 ATP ；同时，线粒体内的 Ca2+ 离子与含磷酸根的化合物反应形成磷酸钙，干扰线粒体氧化磷酸化，使能量代谢障碍， ATP 生成减少。二者均使细胞能量供应不足。
2．激活磷脂酶 细胞内 Ca2+ 超载可激活多种磷脂酶，促进膜磷脂的分解，使细胞膜及细胞器膜均受到损伤。此外，膜磷脂的降解产物花生四烯酸、溶血磷脂等增多，增加了膜的通透性，进一步加重膜的功能紊乱。
3．通过 Na+/Ca2+ 交换蛋白形成一过性内向离子流（ transicent inward current ） 在心肌动作电位后形成迟后除极（ delayed after depolarization ）而引起心律失常。
4．促进自由基形成 细胞内钙超载使钙依赖性蛋白水解酶活性增高，促进黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，使自由基生成增多，损害组织细胞。
5．使肌原纤维挛缩、断裂，生物膜机械损伤，细胞骨架破坏 其发生机制为：①缺血 - 再灌注使缺血细胞重新获得能量供应，在胞浆存在高浓度 Ca2+ 的条件下，肌原纤维发生过度收缩。这种肌纤维过度甚至不可逆性缩短可损伤细胞骨架结构 ，引起心肌纤维断裂；②再灌注使缺血期堆积的 H+ 迅速移出，减轻或消除了 H+ 对心肌收缩的抑制作用。
三、白细胞的作用
（一）、白细胞增加的机制
1．趋化物质的作用 组织缺血使细胞膜受损，再灌注损伤可使膜磷脂降解，花生四烯酸代谢产物增多，其中有些物质，如白三烯具有很强趋化作用，吸引大量的白细胞进入组织或吸附于血管内皮。白细胞与血管内皮细胞粘附后进一步被激活，本身也释放具有趋化作用的炎症介质，如白三稀 B 4 （ LB 4 ），使微循环中白细胞进一步增多。
2．细胞粘附分子的作用 粘附分子（ adhesion molecule ）是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称。实验发现，在缺血组织内已有白细胞聚集，其数量可随缺血时间的延长而增加；再灌注早期（数秒 - 数分钟），血管内皮细胞内原先储存的一些蛋白质前体被激活，释放多种细胞粘附分子。
（二）、白细胞对组织损伤作用的机制
1．对血液流变学的作用 实验证实，在缺血和再灌注早期白细胞即粘附于内皮细胞上，随后有大量血小板沉积和红细胞缗钱状聚集，造成毛细血管阻塞。实验表明，红细胞解聚远较白细胞与内皮细胞粘附的分离容易，提示白细胞粘附是微血管阻塞的主要原因。通过测量缺血和再灌注心肌的血流量，发现呈进行性下降趋势，特别在心内膜层降低更明显。由于血管的阻塞，平均氧弥散的距离增加，局部氧分压可降低到零，一组毛细血管网阻塞，使所支配的细胞处于低氧环境中，造成细胞功能代谢的障碍。此外，缺血再灌注组织可见到无复流现象（ no-reflow phenomenon ），是指缺血再灌注时，部分或全部缺血组织不出现血液灌流的现象。
影响无复流现象的原因很多，包括缺血时间的长短、缺血程度、梗死灶大小等。无复流现象的可能机制为：①血管障碍及中性粒细胞栓塞；②血小板、血栓堵塞微血管；③细胞肿胀挤压微血管；④血液粘滞性变化等。其中中性粒细胞引起的毛细血管栓塞可能是主要原因，因为用去中性粒细胞的血液灌流，能明显减轻无复流现象。
2．产生自由基 白细胞能产生多种自由基，如活性氧，卤氧化合物等，激发细胞膜的脂质过氧化，并损伤细胞内的重要成分。3．颗粒成分（ granule constitutes ）释出 在缺血损伤区，从白细胞释放酶性颗粒成分能导致细胞组织进一步损伤。中性粒细胞可释放出 20 多种酶，其中 3 种引起组织损伤最大。一种是含丝氨酸蛋白酶的弹性硬蛋白酶（ elastase ），另外两种是含金属的蛋白酶即胶原酶（ collagenase ）和明胶酶（ gelatinase ）。弹性硬蛋白酶几乎能降解细胞外液基质中的所有成分，裂解免疫蛋白、凝血因子，并攻击完整的未受损的细胞，激活的胶原酶和明胶酶也能降解各种类型的胶原，导致细胞的损伤。
4．其他作用 白细胞一旦激活，也可激活磷脂酶 A2，游离出花生四烯酸，导致瀑布效应，产生许多血管活性物质，如白三烯，血小板激活因子等，使血管收缩，通透性增加，促进白细胞对血管壁的粘附等。
四、高能磷酸化合物缺乏
一些研究表明，心肌短时间缺血后，发生的损伤是可逆的，如果此时得到血液再灌，细胞不至死亡，但心肌收缩功能却不能很快恢复。说明心肌能量代谢障碍。
通过实验进一步观察发现，再灌注时心肌的高能磷酸化合物明显缺乏。说明缺血及再灌注损伤的心肌有氧代谢障碍，高能磷酸化合物缺乏。影响了心功能的恢复。
1．再灌注时高能磷酸化合物缺乏和总腺苷酸水平减少的原因：
(1) 线粒体受损 : 因缺血缺氧，线粒体产生氧自由基增多，再灌注时组织产生自由基也增多。二者均使线粒体膜发生脂质过氧化，使线粒体结构和功能受损， 表现为利用氧能力障碍，同时合成 ATP 减少。
(2)ATP 的前身物质减少 : 包括腺苷，肌苷，次黄嘌呤等，在再灌注时被血流冲洗出去，使总腺苷酸水平下降。因此如在再灌注液中补充肌苷或谷氨酸等可促进 ATP 的合成及心功能的恢复。
五、内皮素的作用
ET 促进心脏缺血再灌注损伤的机制与心肌膜上 ET 受体上调、促进胞内钙超载、 PMN 聚集、粘附、氧自由基释放及内皮细胞自稳态失衡有关。心肌缺血再灌注时，可引起心肌细胞膜上 ET 结合点密度增加。 ET 可通过蛋白 -IP 3 途径导致胞内 Ca2+ 浓度的增高，胞内 Ca2+ 浓度增高，既可导致冠脉强烈收缩，又能激活磷脂酶，使膜磷脂降解，损伤细胞膜。 ET 具有明显地促进 PMN 聚集和粘附的作用，其机制在于 ET-1 能促进 PMN 表面粘附分子 CD11/CD18 的表达，这种作用可被抗 CD18 抗体 ISI/18 阻断 。
六、血管紧张素Ⅱ（ angiotension Ⅱ）的作用
Ang Ⅱ促进交感神经末梢释放儿茶酚胺、收缩血管、刺激醛固酮分泌、促进心肌血管平滑肌增殖和肥厚等生理作用，主要由 AT 1 介导。 Ang Ⅱ与再灌注损伤关系密切。主要表现在再灌注过程中 Ang Ⅱ水平增高， AT 1 受体上调，以及应用 ACE 抑制剂或 Ang Ⅱ受体拮抗剂具有抗再灌注损伤的作用。

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民和回族土族自治县18569585411： 试述心肌缺血/再灌注损伤的机制. - ？
芮樊盐酸： 三、白细胞的作用 (一)、白细胞增加的机制 1.趋化物质的作用 组织缺血使细胞膜受损,再灌注损伤可使膜磷脂降解,花生四烯酸代谢产物增多,其中有些物质,如白三烯具有很强趋化作用,吸引大量的白细胞进入组织或吸附于血管内皮.白...

民和回族土族自治县18569585411： 心肌再灌注损伤的机制是什么呢? ？
芮樊盐酸： 心肌缺血后的再灌注损伤,是对心脏的第二次损伤性打击,是由缺血再灌注过程产生大量氧自由基和细胞内钙离子的超负荷所致.氧自由基有高度细胞毒性,可使酶失活和脂质过氧化而致细胞膜受损,心肌缺血再灌注后,如再给高压氧,可能会进一步加重再灌注性损伤.心肌缺血时,细胞内钙增加但流动少,再灌注时使肌浆网获得摄取钙所需的ATP增加,钙流动增多致细胞内钙超负荷,细胞内过多钙钙与氧自由基一起,是造成再灌注心肌损伤如心肌顿抑、微血管顿抑的重要原因.此外,心肌缺血后无氧代谢产物乳酸等堆积,使血液pH下降,导致细胞内钾外移,致使细胞外钾增加,再灌注后上述物质突然冲洗和释放,从而引起心电不稳定发生再灌注心律失常.

民和回族土族自治县18569585411： 脑便死后缺血再灌注损伤的机理是什么? ？
芮樊盐酸： 根据临床观察,脑梗死患者闭塞的脑血管再通后(溶栓或自发再通h部分病侧的神经缺失反而加重.动物实验也证实,再灌注可加重脑组织原有的缺血性损伤.可见缺血引...

民和回族土族自治县18569585411： 再灌注性心律失常的发生机制是什么? ？
芮樊盐酸： 再灌注性心律失常(RA)的发生机制尚不完全清楚,目前认为有下列几点:①当心肌缺血时,动作电位幅度和静息膜电位水平及0相电压升高的速度均降低,心肌除极很不...

民和回族土族自治县18569585411： 肝缺血再灌注损伤的主要原因是什么? ？
芮樊盐酸： 主要原因: ①肝血窦内皮细胞对冷热缺血均较肝细胞敏感,早期即可发生不可逆损伤; ②再灌注后粒细胞粘附、聚积和毒性作用; ③血小板激活因子和内皮素的大量生成. 能量耗竭 肝脏在冷热缺血期间发生无氧代谢,ATP急剧下降,使肝细胞严重损伤.

民和回族土族自治县18569585411： 什么叫缺血再灌注损伤? ？
芮樊盐酸： 缺血再灌注损伤指缺血后再灌注可能发生的基于并超过缺血本 身直接引起的组织损害.缺血性损伤和再灌注损伤被区分为细胞损 耗性死亡和细胞爆发性死亡.缺血造成的损耗性死亡是因氧供障 碍,二磷腺苷/能量耗竭,钙耗竭,细胞膜功能素乱.再灌注引起爆发 性死亡是因氧自由基形成造成而的中性粒细胞呼吸崩溃;引起中性 粒细胞渗出和脱颗粒的组织粘附因子的上调;血细胞、血小板、内皮 细胞释放前炎性介质.因此,改善皮办成活的实验或临床探索必须 考虑到缺血和再灌注两方面的因素.

民和回族土族自治县18569585411： 是从心脏生理的角度分析心肌缺血再灌注损伤的发生机制对机体的损伤及其防治原则 综述 - ？
芮樊盐酸： 心肌缺血再灌注损伤的具体机制为: ①激活心肌兴奋收缩耦联过程,导致肌原纤维挛缩,不但加速能量的消耗,其挛缩力可使肌纤维膜破裂;②Ca2 能以磷酸钙的形式沉积于线粒体,损伤线粒体功能,使ATP产生障碍; ③激活钙依赖性的酶,...