胃肠间质瘤外科共识和争议有什么？

胃肠间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor,GIST)在近年已逐渐被外科学界熟悉，但由于其发病率偏低（1~2/10万），广大群众以及一些基层医院对于本病仍然相当陌生。为了更好地普及推广这个较新的肿瘤概念，及时更新知识和规范诊疗，2010年中国临床肿瘤协作组（CSCO）成立专家委员会，首次编写GIST中国共识（2011版）。在2012年11月在进行了共识更新的讨论，除增加了新的内容，对部分原共识表述模糊和冗长的地方也作了修订，相信即将公布的2012版共识会更加实用和完善。笔者愿意谈谈新共识修订过程中的外科热点问题和存在争论的地方。

一、GIST活检原则和适应证：

GIST起病隐匿，消化道出血、腹部不适以及腹部包块是GIST常见的症状，但都缺乏特异性，只有病理检查才是确诊GIST的唯一方法。但GIST血供丰富，质脆，部分肿瘤合并瘤内坏死出血，呈囊实性，盲目活检可能引起肿瘤出血、破溃，以至肿瘤播散种植的严重后果。对于大多数可完整切除的原发局限性GIST，手术前不推荐常规进行活检。原发局限性GIST术前活检一般只适用于拟进行伊马替尼术前辅助治疗的患者，这类患者在治疗前必须取得明确病理诊断。对于首诊即合并转移的可疑GIST，应进行活检明确诊断，再开始靶向药物治疗。而对于术中冰冻活检，共识不推荐常规进行。只有当手术中怀疑GIST周围有淋巴结转移或手术中肉眼不能排除其他恶性肿瘤时，才考虑术中冰冻活检。

新版共识对于是否保留内镜超声引导下穿刺活检（细针抽吸活检，EUS-FNA）存有争议。部分病理专家认为，细针穿刺收获组织太少，有时无法做到组织学诊断。然而，美国NCCN指南仍一如既往认为这是首选的活检方法。这种活检方法，由于穿刺针直径小，穿刺导致肿瘤出血的风险极低；此外，从胃肠腔内进针，有效避免了经皮穿刺引起针道种植和肿瘤破溃导致腹腔播散转移的情况。尽管取得的组织较少，但活检阳性率高，国外报告诊断准确性可达90％以上。我院进行细针活检的GIST病例超过20例，罕见连续2次均活检失败的病例。获得的组织足够进行HE和免疫组化染色，尽管进行基因检测困难。因此笔者认为有必要保留并仍推荐细针穿刺活检为首选的活检方法。此外，部分胃GIST累及粘膜，形成溃疡；在这种情况下，采取常规钳取活检的阳性率也较高。直肠中下段GIST可经直肠壁穿刺进行粗针穿刺活检，阳性率极高，且收获组织足够进行基因突变检测。超声引导下经皮穿刺由于有针道种植和肿瘤破溃导致腹腔播散的风险，仅适用于可疑的转移性GIST。

二、GIST的外科治疗：

毋庸置疑，外科手术仍然是GIST的唯一治愈方法。关于外科治疗，以往争议较大的复发转移的GIST的手术适应证、内镜下GIST切除的可行性和腹腔镜GIST手术的适应证等问题经过近几年的临床实践和观察，越来越趋于达成共识。

（一）手术适应证：

新版共识如以往一样列举了GIST的手术适应证，分别对原发局限性GIST和复发转移性GIST进行了阐述。对于原发局限性GIST，本次修订仅对小于2cm的胃GIST处理建议单独列出。经活检（推荐细针穿刺）证实的小于2cm的胃GIST，如有内镜超声的高危征象（肿瘤边缘不规则，内部回声不均匀，局部囊性或实性回声）应考虑手术切除。否则可间隔6-12月复查超声内镜，暂不手术。这也意味着其他部位GIST无论大小，如果病理确认为GIST均建议手术切除。不止一项回顾性研究证实，小GIST（1~2cm, milliGIST）或微小GIST(1cm, microGIST)在尸检中常见，发现率可达20％~30。尽管微小GIST同样可以检测到KIT或PDGFRA基因突变，但镜下呈非侵袭性形态，生物学行为表现为自限性生长。这类GIST常见于胃，而其他部位报道较少。因此引用NCCN指南，审慎建议仅对于胃的原发小GIST，在排除超声内镜下高危征象的情况下，可以随访观察。

局限性GIST不能手术的或临界可切除，但风险较大；或严重影响脏器功能者，宜先行伊马替尼治疗（术前需活检证实诊断），肿瘤缩小后再行切除。对于复发或转移性GIST，新共识延用原来表述，急诊手术指征包括完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起腹腔大出血。择期手术仅限于靶向治疗有效或仅出现单个或少数几个病灶进展的患者。对于多个病灶或多处病灶广泛进展的GIST，手术不能延长其生存期，且手术风险极高。复发的部分患者表现为可切除的孤立病灶或少数转移瘤，应该先手术还是先进行靶向治疗内外科专家间存在显著争议。至今没有临床证据证明孰优孰劣。对于复发患者，无论单个病灶或多发转移，单纯手术治疗不能改善其预后。术后复发率几乎100％。复发患者靶向药物治疗是基础且应该不间断持续治疗，而手术联合靶向治疗应该更能使这部分患者获益。笔者认为，对于这类患者，特别是表现为孤立的复发肿瘤者，只要能耐受手术，手术风险不大的情况下，先手术治疗，术后再接受持续的药物治疗也是合适的。

（二）手术治疗原则：

1、原发局限性GIST的手术治疗：

外科手术仍是原发、局限性GIST的主要治疗方法。为使共识更简洁精炼，修订后删除了分述各个部位GIST的手术原则。事实上，GIST首次手术的规范性十分重要，应遵循无瘤原则，确保肿瘤完整切除和切缘阴性。术前或术中肿瘤破裂必然导致肿瘤播散种植，术后复发几乎不可避免。由于肿瘤富血供、质脆，术中应动作轻柔，避免过度挤压肿瘤。GIST常呈膨胀性生长，边界较清楚，极少呈浸润性生长。一般距离肿瘤边缘1cm左右的切除边缘已经足够。GIST很少发生淋巴结转移，除非有明确淋巴结转移证据，否则不必常规清扫。

腹腔镜近年在外科领域广泛应用，尽管没有腹腔镜GIST手术的前瞻性临床研究，国内外已有部分胃和小肠GIST应用腹腔镜成功切除的回顾性研究。但由于肿瘤质脆，腹腔镜手术容易引起肿瘤破裂而导致腹腔种植，共识不作常规推荐使用。有经验的中心可根据肿瘤的部位和大小选择应用。微创手术的原则和开放手术一致。整个操作过程中，应始终注意避免器械对肿瘤的用力抓持，以防肿瘤破裂播散。切除肿瘤后，必须装入标本袋后取出，避免肿瘤破溃和戳孔处种植。此外，有学者尝试以内镜下切除体积较小的胃粘膜下GIST。然而，GIST区别于早期胃癌，其组织起源于粘膜下层或肌层，内镜下切除很难确保切缘阴性，切除太深又有穿孔之虞。因此，选择内镜下切除必须慎重。国外指南均没有内镜下GIST切除的相关表述，而我国共识也认为，此项技术应仅限于在经验丰富的内镜中心进行探索性治疗和研究，不作常规推荐。

2、复发转移性GIST的外科干预：

胃肠间质瘤虽然发病率不高，但却是靶向药物治疗最成功的实体肿瘤。在靶向药物出现以前，晚期转移性GIST患者中位生存期仅18-24月。随着伊马替尼的应用，约70-85的晚期GIST患者从中获益，中位生存期达36~57月。靶向药物的问世，在极大的延长了晚期GIST患者生存期的同时，还根本上提高了患者的生活质量。然而，我们也发现，约14％的患者开始即对伊马替尼表现出药物抵抗，并且半数的患者在治疗2年左右出现继发性耐药。耐药进展的患者，尽管通过增加剂量和改换舒尼替尼可使部分患者重新获益，但中位无进展生存期只有21~24周，中位总生存期也不超过90周。这意味着在当前，只要患者对伊马替尼表现耐药，二线治疗的效果有限，预后不良。近年来，外科手术在晚期GIST治疗中的作用已被重新审视。

国外报道靶向药物治疗后联合手术切除治疗晚期GIST的较大宗回顾分析显示，部分缓解和疾病稳定的患者术后2年无进展生存率接近65％，总体生存率接近100％；局限性进展的患者术后中位无进展生存7.7~12月，中位总生存 19~29月；而广泛性进展的患者术后中位无进展生存仅3月，总体生存也只有3～5.6月。显示手术前肿瘤控制良好或局限性进展的患者手术并发症发生率低，术后中远期疗效较好；而广泛性进展的患者未能从手术中获益。我院统计的病例也得出类似结果。结合我院最近几年对多例晚期GIST患者进行的手术治疗，我们认为，只要恰当选择复发转移的GIST患者，手术治疗确实能使患者获益。选择患者时应充分考虑到手术的复杂性和手术风险。首先，这些患者通常都经历过1次或1次以上的腹部手术，部分患者腹腔粘连严重，增加了手术难度。其次，耐药的GIST常常呈浸润性生长，血供十分丰富，术中极易导致肿瘤内出血或剥离面出血，且止血较困难，要有充分的应对准备。术中在保证手术安全的前提下，应尽可能切除全部的转移瘤，完成满意的肿瘤清除手术或减瘤手术。对于晚期GIST靶向药物治疗后进行手术，不仅是对患者的考验，也是对诊治团队的考验。每一例晚期GIST患者手术前都应该经过多学科病例讨论，并请相关科室会诊，制订完善的治疗方案。至于靶向药物联合手术治疗是否确实优于单纯药物治疗，还有待严格的更大样本的多中心对照试验结果才能知晓。