非小细胞肺癌ALK抑制剂耐药后的治疗
2007年第一次报道了NSCLC中存在ALK融合基因。3%-7%的NSCLC患者有ALK基因重排。不吸烟或少吸烟的、年轻、腺癌型NSCLC患者中常见ALK突变。
尽管所有的融合基因都包含ALK络氨酸激酶，棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）-ALK融合是最常见的突变基因。ALK融合蛋白对肿瘤细胞生长和生存的信号通路起促进作用。
发现NSCLC中存在ALK融合基因4年后，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了第一个ALK抑制剂克唑替尼（crizotinib）。目前正在开发第二代和第三代ALK抑制剂。
克唑替尼是第一代ALK抑制剂，还能治疗有MET突变和ROS1突变的肿瘤。2个3期临床试验结果显示，克唑替尼的总有效率（ORR）显著高于化疗组。克唑替尼组的ORR分别为65%和74%，培美曲塞或多西他赛组的ORR为20%，培美曲塞联合顺铂或卡铂组的ORR为45%，都是P＜0.001。
2个试验中克唑替尼组的无进展生存时间（PFS）分别为7.7个月和10.9个月，培美曲塞或多西他赛组的PFS为3.0个月，培美曲塞联合顺铂或卡铂组的PFS为7.0个月，都是P＜0.001。
然而，2个试验中克唑替尼组和化疗组的总生存时间（OS）上无显著差异。这可能与疾病进展或出现耐药后交叉治疗有关。
克唑替尼对中枢神经系统（CNS）转移缺乏效果。在克唑替尼治疗期间有20%的患者出现CNS转移。另外，出现了早期试验中没有过的严重不良事件（AEs）。例如多形性红斑、急性间质性肺病、肾血细胞增多（renal polycytosis ）、接触性食管炎（contact esophagitis）、肾小球滤过率降低、过敏等。
与所有的靶向治疗药物一样，克唑替尼最大的问题是药物耐药。由于多种已知机制，治疗1年内一般会出现克唑替尼继发性耐药。尽管有ALK抑制剂持续作用，但是酶主要区域内可能会发生ALK基因扩增或突变。活化其他信号通路的组成部分，如EGFR、HSP90、PI3K/AKT/mTOR等，都可以克服ALK抑制剂、提供可替代的致癌驱动因子。
为解决克唑替尼耐药问题，研究者开发了更有效的ALK抑制剂。第二代ALK抑制剂叫做Ceritinib。2014年取得了FDA加速批准。其他第二代和第三代ALK抑制剂正在评估当中。
Ceritinib的ALK的抑制能力是克唑替尼的20倍。Ceritinib可以应对多个与耐药相关基因突变，如Leu1196Met、Gly1269Ala、Ile1171Thr、Ser1206Tyr等。3期临床试验ASCEND-5试验结果显示（NCT01828112）ceritinib确实可以克服克唑替尼耐药。
国际、多中心、开放性、随机临床试验纳入231名有ALK重排的IIIB期或IV期NSCLC患者接受ceritinib治疗或化疗药物（培美曲塞或多西他赛）治疗。所有入组患者是化疗或克唑替尼治疗后进展的患者。如果化疗期间出现疾病进展允许交叉到ceritinib组接受治疗。
治疗结果显示ceritinib组的总有效率（ORR）显著高于化疗组，39.1% vs 6.9%。疾病控制率（DCR）为ceritinib组76.5%、化疗组36.2%。
中位随访时间16.5个月内，ceritinib组的无进展生存时间（PFS）显著长于化疗组，5.4个月 vs 1.6个月。
试验中期分析时总生存时间（OS）尚未达到，ceritinib组有42%、化疗组有43%的患者死亡，P=0.50。
年龄、性别、种族、体力评分、疾病负担、吸烟史、既往对克唑替尼的反应等的亚组分析都有利于ceritinib组。入组时有脑转移患者比例分别为57%和59%，接受治疗后ceritinib组的PFS较化疗组有改善。提示ceritinib对中枢神经系统有活性。
安全性方面，胃肠道（GI）毒性发生率ceritinib组高于化疗组，如腹泻（72%）、恶心（66%）、呕吐（52%）。尽管存在较高的胃肠道毒性，但是由于不良事件停用ceritinib的发生率只有10%。
中位症状恶化时间ceritinib组为18.0个月、化疗组为4.4个月。问卷调查数据结果显示，疼痛、呼吸困难、咳嗽等的综合得分方面两组相同。而呼吸困难、咳嗽、口疮、吞咽困难、外周神经病变、脱发、胸痛等个体得分方面有利于ceritinib。研究者认为由于仍留在化疗组患者数量少，问卷调查分析结果不能说明什么。
ASCEND-5试验结果显示，ceritinib组的中位治疗反应时间为6.9个月、化疗组为8.3个月。研究者认为有克唑替尼耐药患者的中位治疗反应时间为6.9-10个月。
早期的研究结果显示，alectinib和brigatinib等第二代和第三代ALK抑制剂对克唑替尼耐药的肿瘤有效。但是没有评估ceritinib耐药肿瘤中应用效果。另一种ALK抑制剂ensartinib也在做试验评估效果。
ASCEND-5试验确立了第二代ALK抑制剂ceritinib是克唑替尼耐药患者的标准治疗方案地位。另外，有试验结果显示alectinib一线治疗时的效果和耐受性好于克唑替尼。综合考虑这些试验，新诊断、ALK阳性的NSCLC患者应使用第二代ALK抑制剂治疗。
目前，进行中的临床试验评估ceritinib或alectinib一线治疗后的方案。
1.Iams WT, Lovly CM. Anaplastic lymphoma kinase (ALK) as a therapeutic target in non-small cell lung cancer. Cancer J. 2015;21:378-82. doi: 10.1097/PPO.0000000000000142.
2.Maione P, Sacco PC, Sgambato A, et al. Overcoming resistance to targeted therapies in NSCLC: current approaches and clinical application. Ther Adv Med Oncol. 2015;7:263-73. doi: 10.1177/1758834015595048.
3.Shaw AT, Kim TM, Crino L, et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):874-86. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30339-X.
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最全梳理ALK基因突变和对应的靶向药物
ALK融合基因突变主要在肺腺癌里常见,一般肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率很低,有报道说1400个肺鳞癌患者里ALK融合基因的发生率为1.3%。考虑到ALK总体突变频率仅有5%,所以对于鳞癌患者也是可以做一下ALK检测的。由于非小细胞肺癌里的驱动基因突变一般是互相排斥的,或者说一山不容二虎,癌细胞也没有必要搞两个驱动突变。
什么是ALK阳性非小细胞肺癌呢?
ALK阳性非小细胞肺癌” 。ALK阳性非小细胞肺癌，是一类驱动基因明确的肺癌类型。这一类型的非小细胞肺癌，对于新型靶向药物--ALK抑制剂高度敏感。 中国非小细胞肺癌中ALK阳性率为3-11%,每年新发病例数约35000例。 对于基因突变阳性的ALK阳性非小细胞肺癌，靶向治疗无疑成为他们更好的治疗选择。
ALK阳性非小细胞肺癌基因检测?
ALK阳性非小细胞肺癌”。ALK阳性非小细胞肺癌，是一类驱动基因明确的肺癌类型。这一类型的非小细胞肺癌，对于新型靶向药物--ALK抑制剂高度敏感。中国非小细胞肺癌中ALK阳性率为3-11%,每年新发病例数约35000例。对于基因突变阳性的ALK阳性非小细胞肺癌，靶向治疗无疑成为他们更好的治疗选择。
宥庆丹栀： 检测结果没有突变的,服用靶向药物的效果相对要差,家庭经济条件允许的,可以尝试服用,另外体质允许的可以考虑进行化疗,延缓肿瘤进展.或者可以借助/也为坚 持到底/ 找到更多的方法,更适合自己
景洪市17753191734： 基因检测ALK阳性非小细胞肺癌的靶向治疗 - ？
宥庆丹栀： ALK抑制剂通过阻断ALK驱动基因的作用,在6周内使超过88% 晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者肿瘤明显缩小, 对于那些基因突变阳性的肿瘤患者,靶向治疗无疑成为他们更好的治疗选择.
景洪市17753191734： 非小细胞肺癌吉非替尼治疗药物失败后怎么办? - ？
宥庆丹栀： 这些方面的相关临床试验正在开展中. 也可能存在另外的吉非替尼耐药克服方法,有人提出用细胞外单克隆抗体西妥昔单抗可能会逆转耐药,其可能的机制是,EGFR胞外结构域发生改变后使TKI无法与之结合,单克隆抗体能使其结构域打开,TKI可重新结合上去.另外,也有人提出EGFR“休假(holidayperiod)”假说,认为化疗和TKI可序贯使用, 化疗后疾病进展者可改用TKI,TKI失败后再重新用原来的化疗方案,有部分患者还会有效.目前,也有相关临床试验正在进行.
