再生障碍性贫血如何鉴别诊断？

再生障碍性贫血如何诊断和治疗？~

什么是再生障碍性贫血？该如何治疗？

诊断(1)全血细胞减少，网织红细胞<0.01，淋巴细胞比例增高。血象满足至少下列2项：(1)血红蛋白<100g/l(2)血小板<50×10^9/L(3)中性粒细胞<1.5×10^9/L。(2)一般无肝脾肿大。(3)骨髓多部位增生减低(<正常的50%)或重度减低(<正常的25%)，造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚，骨髓活检示造血组织减少。(4)除外引起全血细胞减少的其它疾病，如急性造血功能停滞、骨髓增生异常综合症、范科尼贫血、PNH、Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少、骨髓纤维化、毛细胞白血病、低增生性白血病、间变性T细胞淋巴瘤等。鉴别诊断(1)血清维生素B12、叶酸水平及铁含量测定严重的铁缺乏、维生素B12和叶酸不足，亦可引起全血细胞减少。若存在铁、维生素B12和叶酸缺乏，须纠正之后在评价造血功能。(2)自身抗体筛选B细胞功能亢进的疾病，如系统性红斑狼疮、免疫相关性血细胞减少症，可以产生抗造血的自身抗体，引发造血功能衰竭。系统性红斑狼疮还可引起骨髓纤维化、疑为系统性红斑狼疮等结缔组织病应检查抗核抗体及抗DNA抗体等。免疫相关性血细胞减少症应检测骨髓细胞膜上自身抗体。(3)溶血性疾病最主要的是阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)，典型PNH有血红蛋白尿发作，易鉴别。不典型者无血红蛋白尿发作，全血细胞减少，骨髓可增生减低，易误诊为再障。但该病主要特点是：动态随访，终能发现PNH造血克隆。流式细胞术检测CD55、CD59是诊断PNH的敏感方法。部分再障患者会出现少量PNH克隆，可以保持不变、减少、消失或是增加。这是PNH患者的早期表现，还是提示该再障患者易转化为AA-PNH综合征，尚不清楚。但若这些患者有实验室或临床证据表明存在溶血，应诊断为PNH。尿含铁血黄素试验阳性提示存在长期血管内溶血，有利于PNH的诊断。网织红细胞计数、间接胆红素水平、转氨酶和乳酸脱氢酶定量对于评价PNH的溶血有一定作用。Evans综合征和免疫相关性全血细胞减少症。前者可测及外周成熟血细胞自身抗体，后者可测及骨髓未成熟血细胞自身抗体。这两类血细胞减少患者Th2细胞比例增高、CD5+的B淋巴细胞比例增高、血清IL-4水平增高，对肾上腺皮质激素和/或大剂量静脉丙种球蛋白治疗反应好。(4)骨髓增生异常综合征(MDS)MDS，尤其低增生性者，亦有全血细胞减少，网织红细胞有时不高甚至降低，骨髓低增生，易与再障混淆，但MDS有以下特点：粒细胞和巨核细胞病态造血，血片或骨髓涂片中出现异常核分裂象。MDS可伴骨髓纤维化，骨髓活检示网硬蛋白增加，而再障不会伴骨髓纤维化。骨髓活检中灶性的髓系未成熟前体细胞异常定位非MDS所特有，因再障患者骨髓的再生灶时也可以出现不成熟粒细胞。红系病态造血再障中亦可见，不做为与MDS鉴别的依据。骨髓细胞遗传学检查对于再障与MDS鉴别很重要，若因骨髓增生低下，细胞数少，难以获得足够的中期分裂象细胞，可以采用FISH。CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53。值得注意的是，那么这是真正的再障还是MDS，有待探讨。但是2008年WHO的MDS诊断分型标准中认为，单有-Y，+8或20q-者的难治性血细胞减少者，若无明确病态造血，不能依遗传学异常而诊断为MDS。对此的解释是，这些患者常常对免疫抑制治疗有较好效果，那么这些患者是不是诊断为再障更合适。在儿童再障中出现遗传学异常，尤其是+7常提示为MDS。在疾病的过程中可能会出现异常细胞遗传学克隆。(5)低增生性白血病特别是白细胞减少的白血病和低增生性白血病，早期肝、脾、淋巴结不肿大，外周全血细胞减少，易与再障混淆。仔细观察血象及多部位骨髓，可发现原始粒、单、或原(幼)淋巴细胞明显增多。部分急性早幼粒细胞白血病、伴t(8;21)易位的急性粒细胞白血病M2可有全血细胞减少，骨髓分类多可鉴别之。(6)毛细胞白血病会出现全血细胞减少伴单核细胞减少，骨髓常干抽。骨髓活检可见到毛细胞呈“煎蛋”样浸润骨髓间质、网硬蛋白增加。免疫表型显示CD20+，CD11c+，CD25+，FMC7+，CD103+，CD5-，CD10-和CD23-肿瘤细胞。脾肿大常见，毛细胞白血病者经切脾和干扰素治疗能有很好效果。(7)转移性肿瘤肿瘤骨转移可以导致全血细胞减少和骨髓增生减低，但骨髓涂片和活检中能见到转移的肿瘤细胞，有时血片可以见到不成熟造血细胞。骨髓淋巴细胞免疫表型、基因重排可以用于再障增多的淋巴细胞与淋巴瘤骨浸润的鉴别。肿瘤骨转移者骨髓活检常伴骨髓纤维化。详细病史和体格检查能提供肿瘤的一些迹象，并指导相关的肿瘤检查，利于寻找原发病灶和指导治疗。(8)骨髓纤维化常出现全血细胞减少和骨髓增生减低，骨髓常干抽。骨髓活检见到网硬蛋白增加和纤维细胞。骨髓纤维化因出现髓外造血，血涂片可以见到不成熟造血细胞，伴脾肿大，常为巨脾。无脾肿大的骨髓纤维化继发于恶性肿瘤可能性大。(9)急性造血功能停滞常在溶血性贫血、接触某些危险因素或感染发热的患者中发生，全血细胞尤其是红细胞骤然下降，网织红细胞可降至零，骨髓三系减少，与SAA-I型相似。但骨髓涂片尾部可见巨大原始红细胞，在充足支持治疗下呈自限性，约经1月可自然恢复。(10)低增生性急性淋巴细胞白血病占儿童急淋的1%-2%。通常在儿童骨髓衰竭后的3-9个月出现急淋，中性粒细胞减少较血小板减少更严重。有报道儿童重型再障者转化为急淋，这些患者的骨髓衰竭是再障，还是急淋的白血病前期，有待讨论。完善形态学、细胞遗传学和白血病免疫表型有助于确定诊断。(11)先天性再障范科尼贫血(FA)常称为先天性再障，是一种遗传性干细胞质异常性疾病。表现为一系/两系或全血细胞减少、可伴发育异常(皮肤色素沉着、骨骼畸形、器官发育不全等)、高风险发展为MDS、AL及其它各类肿瘤性疾病;实验室检查可发现“范科尼基因”、细胞染色体受丝裂酶素C或DBA试剂作用后极易断裂。因为较大年龄的范科尼贫血病例报道，其筛查的上限年龄尚难确定。先天性角化不良可以通过典型临床特征和基因突变加以鉴别。(12)感染肝炎后再障多发生在肝炎后2-3月的恢复期，且已知的肝炎病原学检查多为阴性。病毒感染，如EBV、CMV很少引起造血功能衰竭，但慢性活动性EBV感染致淋巴细胞增殖性疾病者，会发生造血功能衰竭。微小病毒B19可导致红细胞造血障碍但不会引发再障。分支杆菌，尤其是非典型分支杆菌感染会出现全血细胞减少和骨髓增生低下。骨髓检查还可发现肉芽肿、纤维化、骨髓坏死等。嗜酸性坏死常见于非典型结核杆菌感染，结核分枝杆菌感染少有嗜酸性坏死和肉芽肿。疑为结核者，应送骨髓液行分支杆菌培养。上文提及的急性造血功能停滞亦常常是呼吸道病毒或细菌感染所诱发。(13)严重营养不良神经性厌食或是长时间饥饿可能与全血细胞减少有关。由于脂肪细胞和造血细胞减少骨髓涂片显示细胞少并且形成胶状，基质HE染色显示为淡粉色。在再障中可见不同程度的脂肪变性，尤其是早期演变阶段。疾病治疗“生物细胞再生疗法”治疗是生物医学新技术，是一种综合、整体、系统的全新疗法，是把来源于脐带血“脐血”、外周血跟脊髓中的造血生长因子，具有自我更新增殖能力并能分化成各种血细胞（红细胞、白细胞和血小板）的前体细胞，通过实验室培养扩增到足够数量和质量采取微创介入、穿刺、局部动脉注射等方式，快速到达病灶部位，以激活机体造血细胞或基质细胞再生，发挥骨髓造血细胞功能。增强机体细胞免疫能力，恢复完整的免疫系统，有效抵制疾病再次复发。现代病理学研究表明，“生物细胞再生疗法”具有调理气血，改善造血微环境，消除造血细胞和造血微环境功能障碍，补肾生髓生血作用，明显提高了再生障碍性贫血的疗效，临床有效率在95%以上，已达国际领先水平。

再障主要应与以下疾病鉴别。
1.阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)与阵发性睡眠性血红蛋白尿症不发作型鉴别较困难。但本病出血、感染均较少、较轻，网织红细胞绝对值大于正常，骨髓多增生活跃，幼红细胞增生较明显，含铁血黄素尿试验(Ruos)可阳性，酸化血清溶血试验(Ham)和蛇毒试验(CoF)多阳性，红细胞微量补体敏感试验(mCLST)，CD55、CD59等可检出PNH红细胞，N-ALP减少，血浆及红细胞胆碱酯酶明显减少。
2.骨髓增生异常综合征(MDS)与MDS中的难治性贫血(RA)鉴别较困难。但本病以病态造血为特征，外周血常显示红细胞大小不均，易见巨大红细胞及有核红细胞、单核细胞增多，可见幼稚粒细胞和畸形血小板。骨髓增生多活跃，有二系或三系病态造血，巨幼样及多核红细胞较常见，中幼粒增多，核浆发育不平衡，可见核异常或分叶过多。巨核细胞不少，淋巴样小巨核多见，组化显示有核红细胞糖原(PAS)阳性，环状铁粒幼细胞增多，小巨核酶标阳性。进一步可依据骨髓活检，白血病祖细胞培养(CFU-L)、染色体、癌基因等检查加以鉴别。
3.急性造血功能停滞常由感染和药物引起，儿童与营养不良有关起病多伴高热，贫血重，进展快，多误诊为急性再障。下列特点有助于鉴别：①贫血重，网织红细胞可为0，伴粒细胞减少，但血小板减少多不明显，出血较轻;②骨髓增生多活跃，二系或三系减少，但以红系减少为著，片尾可见巨大原始红细胞;③病情有自限性，不需特殊治疗，2～6周可恢复;④血清铜显著增高，红细胞铜减低。
4.骨髓纤维化(MF)慢性病例常有脾大，外周血可见幼稚粒细胞和有核红细胞，骨髓穿刺多次干抽，骨髓活检显示胶原纤维和(或)网状纤维明显增生。
5.急性白血病(AL)特别是低增生性AL可呈慢性过程，肝、脾、淋巴结肿大，外周血全血细胞减少，骨髓增生减低，易与再障混淆。应仔细观察血象及多部位骨髓象，可发现原始粒、单、或原始淋巴细胞明显增多。骨髓活检也有助于明确诊断。
6.恶性组织细胞病(MH)常伴有非感染性高热，进行性衰竭，肝、脾、淋巴结肿大，黄疸、出血较重，外周血全血细胞明显减少，可见异常组织细胞。多部位骨髓检查可找到异常组织细胞，常有吞噬现象。
7.纯红细胞再生障碍性贫血溶血性贫血的再障危象和急性造血停滞，可呈全血细胞减少，起病急，有明确诱因，去除后可自行缓解，后者骨髓象中可出现巨原红细胞。慢性获得性纯红再障如有白细胞和血小板轻度减少，需注意和慢性再障作鉴别。
8.其他需除外的疾病有：纯红细胞再障、巨幼细胞贫血、骨髓转移癌、肾性贫血、脾功能亢进等。

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