靶向E3泛素连接酶的肿瘤免疫治疗

~ 肿瘤免疫治疗在肿瘤治疗领域的地位日益凸显，特别是在对抗晚期恶性肿瘤方面展现出了显著效果。然而，治疗中的耐药性和副作用已成为免疫疗法面临的挑战，寻求新的靶点、开发联合疗法以及减少副作用的新策略成为未来研究方向。泛素化作为蛋白质翻译后修饰的重要途径，与E3泛素连接酶紧密关联，成为肿瘤免疫反应的关键调节因子。在肿瘤免疫治疗中，靶向E3连接酶可增强抗肿瘤免疫，显示出作为临床治疗策略的潜力。

泛素化过程涉及E1、E2和E3三种酶的信号级联，通过E3连接酶介导泛素与底物的共价结合，进而激活泛素分子并将其转移至26S蛋白酶体复合体进行降解。E3连接酶是泛素化反应的关键酶，负责识别底物并确定泛素化反应的特异性。

目前，E3连接酶在肿瘤免疫反应中的作用日益受到关注，如MARCH家族和FBXO38等，它们通过介导PD-1的蛋白酶体降解，参与程序性细胞死亡受体1（PD-1）的调控，为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点。通过靶向E3连接酶，可增强抗肿瘤免疫，可能成为临床肿瘤免疫治疗的有效策略。

泛素化过程包括单泛素化和多泛素化，其中多泛素化链中的Lys48-和Lys11-连接与蛋白酶体降解相关，而Lys63-连接的多泛素化参与细胞信号的组装和转导。泛素化与众多生物过程紧密关联，包括内化和溶酶体靶向、蛋白质相互作用调节、亚细胞分布变化、转录调节、生长反应、先天免疫反应、DNA修复和复制、以及跨膜信号转导，尤其是在核因子-κB（NF-κB）途径的调节中扮演关键角色。

E3连接酶根据结构特征和作用机制，分为RING E3s、HECT E3s和RBR E3s等家族。这些酶在人类癌症的发生和发展中起着至关重要的作用。与免疫检查点（如PD-1/PD-L1、CTLA-4/B7）和免疫调节途径（如NF-κB、JAK-STAT、STING信号通路）密切相关，E3连接酶的活性调控着肿瘤的免疫反应。

在PD-1/PD-L1信号通路中，Lys48连接的多泛素化修饰是PD-1翻译后的第一个蛋白质修饰，能够调节活化T细胞表面的PD-1蛋白水平和抗肿瘤免疫。FBXO38作为PD-1的特异性E3连接酶，介导PD-1的蛋白酶体降解，下调表面PD-1表达并阻断PD-1/PD-L1介导的肿瘤免疫逃逸，成为抗肿瘤免疫剂开发的潜在靶点。

单泛素化和多泛素化均能调节PD-L1的表达、膜位置和功能。PD-L1的免疫抑制活性受到泛素化和N-糖基化的严格调控。糖基化后，PD-L1转移到细胞表面，而非糖基化的PD-L1通过GSK3β磷酸化，触发与Cullin-RINGE3连接酶配体蛋白β-TrCP的相互作用，进而促进PD-L1多泛素化和蛋白酶体依赖性降解。

CTLA-4蛋白降解的E3连接酶尚未完全明确，但初步证据表明，CTLA-4蛋白丰度与E3连接酶之间存在潜在关系。MARCH蛋白作为RING E3连接酶的一个亚家族，是免疫反应的关键调节因子。MIR2，一种新型膜结合E3连接酶，通过诱导B细胞内吞作用降解CD86，导致免疫逃逸。此外，MIR2泛素化CD86并诱导其内吞和溶酶体依赖性降解，进一步调节免疫反应。

在LAG-3/MHC-II相互作用中，MARCH E3连接酶家族（包括MARCH1和MARCH8）被认为是抑制MHC-II表达的关键。MARCH通过泛素化MHC-IIβ链的细胞质尾部来调节肽MHC II复合物的表达。MARCH8泛素化MHC-IIIAβ链225位的赖氨酸残基，下调细胞表面MHC-II分子的表达，抑制T细胞的激活和功能。MARCH1介导DC表面MHC-II分子的泛素化，导致其内吞和溶酶体降解，抑制抗原呈递，促进肿瘤细胞逃避免疫破坏。

关于TIM-3及其配体的翻译后泛素化修饰机制仍然存在不确定性，但泛素化调节可能会影响肿瘤免疫反应。泛素化由MET30基因编码的SCF泛素连接酶复合物介导，TIM-3配体之一PtdSer的转运受到泛素化调控。

在TIGIT及其配体CD155和CD112的调控中，TRC8（RNF139）E3连接酶可以有效降解CD112，抑制CD112泛素化可以增加其在肿瘤细胞表面的表达，增强肿瘤细胞对NK细胞的敏感性，提高NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。然而，关于TIGIT及其配体的最新研究尚未明确揭示它们与E3连接酶之间的关系。

CD47/SIRPα信号通路中，Cullin-RING连接酶4（CRL4）作为E3连接酶家族的成员，负责CD47的降解，阻断CD47/SIRPα信号通路，增强抗肿瘤免疫。CD47被DDB1-CUL4A泛素化，随后运输至蛋白酶体降解，从而阻断CD47/SIRPα信号通路，促进抗肿瘤免疫。

在NF-κB信号通路中，E3连接酶参与调控NF-κB激活的三个关键步骤。TRAF家族成员（除了缺乏RING结构域的TRAF1外）具有E3连接酶活性，积极或消极调节经典和非经典NF-κB信号。TRAF6激活IL-1并与TLR介导的NF-κB通路激活相关，而TRAF2/5与TNFR1介导的NF-κB通路激活相关。TRAF2和TRAF3是非经典NF-κB途径的关键负调节因子。正常生理条件下，NIKs通常与TRAF3结合。TRAF–cIAP E3连接酶复合物通过TRAF3蛋白降解NIKs，防止NIKs累积和非标准NF-κB信号激活。接收到激活信号时，如CD40L、BAFF和RANKL等，TRAF2和cIAP1/2介导TRAF3的降解，释放NIKs，导致非常规NF-κB激活。

三元基序（TRIM）家族是一个参与NF-κB信号通路的泛素依赖性蛋白水解的多成员家族，部分成员（如TRIM4、5、8、14、23、25、32、37、52和56）稳定增加NF-κB活性，而其他成员（如TRIM13、21、22、38和40）抑制NF-κB活性。

JAK-STAT信号通路在肿瘤发生、发展和免疫逃逸中扮演关键角色。JAK-STAT途径受到三种负调节因子的影响：磷酸酶（如SHPs、CD45和PTP1B/TC-PTP）、细胞因子信号抑制剂（如SOCS蛋白）和活化STAT蛋白抑制剂（如PIAS）。SOCS蛋白表现出E3连接酶活性，导致信号分子（包括细胞因子受体和JAK激酶）的蛋白酶体降解。SOCS1基因沉默增强DC的抗原提呈和抗肿瘤免疫。PIAS蛋白与E2连接酶Ubc9结合，并通过RING指结构域进行SUMO修饰以显示E3连接酶活性，导致目标蛋白STAT二聚体降解并抑制JAK-STAT的激活。PIAS3是STAT3的特异性抑制剂。增强或抑制这些负性调节蛋白的作用可以阻断JAK-STAT信号介导的肿瘤免疫细胞逃逸，提高肿瘤免疫治疗的疗效。

STING信号通路中，干扰素基因刺激因子（STING）作为重要的天然免疫传感器，位于内质网内。STING通路的激活导致IFN-β的产生和CD8+T细胞的诱导，启动并激活适应性抗肿瘤免疫反应。目前，STING途径中的多泛素化包括K63、K48、K11和K27的多泛素化。E3连接酶Trim56和Trim32通过催化STING的K63连接的多泛素化增加STING介导的IFN-β表达。另一项研究证实，Trim29是STING的E3连接酶。使用Trim29降解气道上皮细胞和髓系树突状细胞中的STING可减少I型干扰素的产生，有助于EB病毒（EBV）在两种细胞类型中建立持续感染。

E3连接酶的药物开发是近年来极具挑战性的研究热点。当前针对E3连接酶的抗肿瘤药物主要分为四类：E3连接酶的靶向抑制剂、E3连接酶的靶向激动剂、PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）和分子胶。

在E3连接酶抑制剂方面，越来越多的抑制剂已被开发并用于临床试验。近年来，针对RING E3连接酶的小分子抑制剂在癌症免疫治疗或联合治疗的临床前模型和临床试验中显示出显著的治疗潜力。IAP拮抗剂在促进抗肿瘤免疫方面至关重要，如LCL161，可以诱导多发性骨髓瘤中肿瘤细胞的TNF依赖性凋亡，并促进抗肿瘤免疫。MDM2抑制剂通过抑制MDM2的E3连接酶活性和干扰MDM2-p53相互作用发挥作用，许多高效的MDM2抑制剂已经进入临床阶段。然而，p53突变引起的剂量限制毒性和耐药性仍然是临床试验中的主要挑战。

在E3连接酶激动剂方面，CRBN（cereblon）是CRL4CRBN E3连接酶复合物的底物识别亚单位，Thalidomide及其衍生物lenalidomide和pomalidomide作为CRL激动剂的代表药物，主要靶向CRBN蛋白，通过与CRBN结合并改变CRBN E3连接酶复合物的底物特异性，导致下游蛋白质泛素化和降解，并刺激T细胞活化。CC-90009是一种新发现的cereblon E3连接酶调节剂，能够选择性靶向GSPT1进行泛素化和蛋白酶体降解，用于治疗急性髓系白血病。

在PROTACs（蛋白水解靶向嵌合体）方面，研究人员开发了用于治疗前列腺癌和乳腺癌的PROTAC药物，如Arvinas开发的ARV-110和ARV-471。这些药物通过在E3连接酶和目标蛋白之间诱导新的相互作用，促进目标蛋白的降解。

分子胶降解剂作为一种新型的肿瘤治疗方法，通过在E3连接酶和目标蛋白之间诱导新的相互作用，促进目标蛋白的降解。分子胶，如环孢素A（CsA）、FK506和thalidomide，具有免疫调节特性，能够招募锌指转录因子和靶蛋白到CRBN，导致其泛素化和降解。此外，分子胶如DKY709、CFT7455和BTX-1188已经进入临床试验阶段，为肿瘤治疗提供了新的策略。

综上所述，E3泛素连接酶作为肿瘤免疫反应的关键调节因子，在联合肿瘤免疫治疗中显示出巨大的潜力。尽管阻断或激活E3连接酶治疗肿瘤可能对其他正常生命代谢活动产生不利影响，但随着研究的深入和临床的进展，这一挑战有望得到解决。靶向E3泛素连接酶在肿瘤免疫治疗中展现出良好的应用前景，预示着未来的临床应用潜力。

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