长时程增强作用的性质

什么是长时程增强作用？~

长时程增强作用对长时记忆有重要意义。
长时记忆：指信息经过充分和有一定深度的加工后，在头脑中长时间保留下来。
记忆是一个过程，包括信息编码、存储和提取三个基本过程。信息编码：是个体对外界信息进行形式转换的过程，包括对外界信息进行反复的感知、思考、体验和操作。存储：是把感知过的事物、体验过得情感、做过的动作、思考过得问题等，以一定的形式保持在人们的头脑中；提取：是指从长时记忆中查找已有的信息的过程。

就是在海马内的一种神经通路，利用高频动作电位对固定的刺激进行一段时间的加工。三个指头是为了说明，个体经验会导致大脑皮层的变化。

NMDA受体依赖型LTP具有几个特性，包括输入专一性、关联性、协同性和持久性。 输入专一性 一个突触的LTP一经诱导，不会扩散到其他突触，因而LTP具有输入专一性。LTP传播到那些依据关联性和协同性法则所规定的突触。但是，LTP的输入专一性法则在短距离内不一定特别精确。弗雷和莫里斯在1997年提出了一种解释输入专一性的假说，即突触标识和捕获假说。 关联性 关联性是指，当一条通路的弱刺激尚不足以诱导LTP时，另一通路的强刺激会同时诱导两条通路的LTP。 协同性 LTP可由强烈的强直刺激激发突触的单一通路，或通过许多较弱的刺激协作引发。当一条通向突触的路径受到弱刺激，它产生的突触后去极化不足以诱导LTP。与此相反，当微弱的刺激施加到许多通路，而这些通路均汇聚到一片单一的突触后膜时，产生个别性突触后去极化可以共同突触后细胞去极化，足以诱导LTP的合作。突触标识可能是关联性与协同性的共同基础。布鲁斯·麦克诺顿认为，关联性和协同性之间的差别仅仅是语义上的。 持久性 LTP的作用时间是持久的，可以持续几分钟乃至几个月。这是它与其他突触可塑性的根本区别。 维持
由于诱导LTP需要短期的激发钙调蛋白激酶Ⅱ和蛋白激酶C，维持E-LTP（LTP的早期形式）的一个特点就是这些酶的持续活动。在这一阶段，与钙不相联系的ζ型蛋白激酶C，会自发的活跃起来。最终它们就能引发磷酸化事件，这是E-LTP所必须的。
表达
在磷酸化反应中，一个小的磷酸基团被添加到另一个分子，以改变那个分子的活性。自动激发的CaMKII和PKC使用磷酸化反应来进行E-LTP表达的两大主要机制。首先，最重要的是，现有的AMPA受体磷酸化可以增强活性。其次，它们介导或调节额外的AMPA受体插入到突触后膜。重要的是，在E-LTP中分配AMPA受体给突触与蛋白质合成过程是各自独立的。这是因为突触后膜上连接有非突触的AMPA受体储存。适当LTP诱导的刺激到达时，非突触AMPA受体迅速在蛋白激酶的作用下募集到突触后膜上。如前所述，AMPA受体是大脑的最丰富的谷氨酸受体，可调节其大部分兴奋活动。通过增加突触中AMPA受体的效率和数量，后续的兴奋性刺激就能产生更大的突触后反应。
上述E-LTP的模型描述的全部是诱导、维持和表达的突触后机制，不过E-LTP的表达可能会出现一个附加的突触前程序。其中一种假说认为，这种突触前促进程序是由于E-LTP过程中突触后细胞中持久的CaMKII活动可能会导致一种“逆行信使”的合成。根据这一假说，新合成的信使穿越突触后细胞与突触前细胞间的突触间隙，而导致促进对后续刺激的突触前反应的一系列事件。这些事件可能包括神经递质囊泡数量或囊泡释放概率的增加，或两者兼而有之。逆行信使除了为突触前早期LTP表达打下基础，也可能在后期LTP中发挥作用。 科学家认为，LTP的前期和后期是由细胞外信号调节激酶衔接的。
后期LTP（L-LTP）是E-LTP的自然延伸。不同于与蛋白质合成相互独立的E-LTP，L-LTP需要基因转录和蛋白质合成，这些过程均发生在突触后细胞中。L-LTP有两个阶段：第一阶段依赖于蛋白质合成，第二阶段则既需要基因转录，也需要蛋白质合成。这两个阶段有时分别被称为LTP2和LTP3，在这种命名法中E-LTP称为LTP1。
诱导
后期LTP是由基因表达和蛋白质合成所引发的变化所诱导的，这个过程由E-LTP期间激活的蛋白激酶（如MAPK）的持续激发而引起。事实上，MAPK，特别是细胞外信号调节激酶（ERK），可能是E-LTP和L-LTP之间的分子联系，因为许多E-LTP中涉及的信号通路，包括CaMKII和PKC，可以在ERK刺激下收敛。最近的研究表明，L-LTP的诱导可以依靠重合的分子事件，即PKA激活和钙离子内流，来收敛CRTC1（TORC1）——cAMP反应元件结合蛋白（CREB）的一个强有力的转录激活体。LTP的协同性要求一种精确的分子符合，而且据推测，学习的过程也是如此。
维持
激活后，ERK可以磷酸化一系列的细胞质和细胞核分子，最终导致蛋白质的合成以及L-LTP中观察到的形态学改变。这些细胞质和细胞核分子包括CREB这样的转录因子。ERK-介导的转录因子活性的变化可能会触发蛋白质的合成，为L-LTP的打下基础。一个这样的分子可能是蛋白激酶Mζ（PKMζ）——一种持续活跃激酶，它的合成能增强之后LTP的诱导。PKMζ是非典型的PKC亚型，缺乏调节亚基，但尽管如此仍然能被构成地激活。不同于其他激酶介导的LTP，PKMζ不只是活跃在LTP诱导后的第30分钟，而是后期LTP维持的必要条件。因此，PKMζ对持久性记忆、而且很可能对维持长期记忆都是重要的。事实上，对大鼠海马体施用PKMζ抑制剂会导致逆行性失忆症，但短期记忆却是完整，这说明PKMζ对短期记忆没有作用。最近的研究表明，PKMζ通过指挥突触支架蛋白质的运输和重组来维持L-LTP，以为L-LTP的表达做准备。然而更进一步的研究显示，缺乏PKMζ的转基因小鼠可以表现出正常的LTP，故而PKMζ的必要性尚有争论。
表达
L-LTP中合成的蛋白质的种类只有少数是已知的。不管它们是何种蛋白，据认为它们有助于增加树突棘数目、比表面积、以及与L-LTP的表达相关联的神经递质的突触后敏感性。后者可能部分是由增强L-LTP过程中AMPA受体的合成而导致的。后期LTP也与突触前突出结合蛋白的合成和突触小泡数量增加有关，这表明L-LTP不仅诱导突触后细胞中蛋白质的合成，也对突触前细胞发生作用。像前面所提到的那样，突触后LTP诱导导致突触前蛋白质的合成，突触后和突触前细胞必然存在某种交流。这可能是通过逆行信使的合成而达成的。
即使在仅限于突触后事件的研究中，科学家还没有确定的构成L-LTP基础的蛋白质合成的位置。具体来说，目前还不清楚蛋白质的合成到底发生在突触后胞体或树突中。尽管早在20世纪60年代就有人观察到树突中的核糖体（蛋白质合成机器的主要构件），但当时认为神经元中细胞体才是蛋白质合成的主要部位。这种判断直到20世纪80年代都没有受到严重挑战，据那时的研究者报道，观察到了树突中的蛋白质合成，而它们与细胞体的联系已被切断。更近的研究表明，这种类型的树突蛋白质合成对某些类型的LTP是必需的。
树突蛋白质合成的假说流行的原因之一是，它为LTP相关的特异性提供了一种可能的机理。具体而言，如果树突蛋白质合成确实是L-LTP的基础，只有接收LTP诱导刺激的树突棘会经历LTP，增强作用不会传播到相邻的突触。相比之下，发生在胞体内的全域蛋白质合成，会使得蛋白质被运送到细胞的每一个区域，包括没有收到LTP诱导刺激的突触。树突蛋白质合成提供了一种机制的特殊性，全域蛋白质合成似乎就达不到这个要求。然而，突触标识假说却能够成功地统一解释全域蛋白质合成、突触的特异性和协同性。 逆行信号假说试图解释，LTP在突触后诱导和表达时，一些证据表明它在突触前同样有表达的现象。因为正常的突触传递是有方向性的，从突触前传递到突触后细胞，因而这种传导信号被称为“逆行信号”。对于突触后发生、并部分在突触前表达的诱导，信息必须从发生表达的突触后细胞逆向传导给突触前的细胞。一旦有信息，将会启动级联事件，导致突触前成分的表达，如神经递质囊泡释放的概率增加。
逆行信号目前是有争议的，一些研究者完全不相信突触前细胞参与LTP的表达。即使假说的支持者之间，信使的种类也存在争议。早期的研究者认为是一氧化氮，而最新的证据则表明很可能是细胞黏附蛋白。 树突蛋白质合成假说获得广泛接受之前，科学家普遍同意L-LTP相关蛋白质的合成发生在胞体。此外，还有认为这种合成的产品以一种非特异性的方式被运往细胞各个区域。因此，就必须解释蛋白质的合成发生在胞体内如何才能不损害LTP的输入特异性。突触标识假说试图解决这个难题，即胞体内合成蛋白质如何确保只达到已收到LTP诱导刺激的突触。
突触标识假说认为，已收到LTP诱导刺激的突触会合成一个“突触标记”，这个突触标记可能有助于捕捉可塑性相关的蛋白质，这些蛋白质从胞体运输到细胞各处。对于裸鳃类生物加利福尼亚海兔LTP的研究显示，突触标记与LTP输入特异性有关。一些证据表明，对于两个相距甚远的突触，一个突触LTP的诱导刺激驱动好几个信号级联，激发细胞核内的基因表达。同一个突触（而不是未刺激的突触）中，树突的蛋白质合成会建立一个短期的突触标记（不到三个小时）。基因表达的产物会运输到整个细胞，但只被有突触标记的突触捕获。因此，只有接收LTP的诱导刺激突触会表现出增强作用。
突触标识假说也可以解释LTP的关联性和协同性。关联性是指一个突触由于LTP而导致兴奋时，另一只受到微弱刺激的突触也会发生LTP。一般人们只想到强烈刺激的突触会历经LTP（仅微弱刺激不足以诱导其中任一突触的LTP），但实际上两个突触均会历经LTP。虽然微弱的刺激不能诱导蛋白质在胞体内合成的，它们可能会促进突触标识的合成。同时，对于单独通路的强烈刺激，能够诱导胞体内蛋白质的合成，可能促使生产可塑性相关的蛋白质，而运输到细胞各处。这样两个突触均表现出突触标识，故都将捕获蛋白质产物，致使经历强刺激和弱刺激的通路均表现出LTP。
协同性是指，两个单独施加时不足以诱导LTP的微弱刺激同时作用于两个突触时，两个突触均被激活。突触标识并不能解释多个微弱的刺激为何能形成协作，而足以刺激诱导LTP（这是前面描述的突触后兴奋叠加所能解释的）。相反，突触标识能够解释弱刺激突触的能力，其中任何一个不足以独立产生LTP，但却能够一起收到蛋白质合成产物。像之前描述的那样，这可能是通过微弱突触刺激后的本地突触标识的合成来完成的。 研究者提出的LTP调制物调制物 目标 β-肾上腺素受体 cAMP、MAPK扩增 一氧化氮合酶 鸟苷酸环化酶、PKG、NMDAR 多巴胺受体 cAMP、MAPK扩增 代谢型谷氨酸受体 PKC、MAPK扩增 如前所述，作为LTP基础的那些分子可被归类为介体或调制物。LTP介体是这样一种分子，如NMDA受体或钙，其存在和活动几乎是所有条件下激发LTP所必需的。而调制物则是可以改变LTP状态的一种分子，但对于它的产生或表达不是必需的。
除了上述的信号通路，海马体LTP可能会被多种调制物改变。例如，类固醇激素雌二醇可通过驱动CREB磷酸化和随后的树突棘生长来增强LTP。此外，β-肾上腺素受体激动剂去甲肾上腺素可改变后期LTP所依赖的蛋白质的合成。一氧化氮合酶活性也可能会影响随后鸟苷酸环化酶的激活和PKG。同样，多巴胺受体的激活可通过cAMP/PKA信号通路增强LTP。

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