利兰·哈特韦尔的科研

荣获2001年诺贝尔生理学奖的3位科学家研究发现了调节所有真核细胞周期的关键因子。其中美国的利兰·哈特~

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第二个好

利兰·哈特韦尔细胞是构成生物体的基本结构单位和功能单位。细胞进行分裂是细胞生长的重要环节。细胞通过细胞周期，完成分裂，进行增殖以繁衍后代。细胞周期大致可分为4个时相，即G1期、S期、G2期和M期。细胞周期的不同时相具有高度精确的协调性，细胞必须在完成上一次时相后才能进入下一次时相。一个细胞周期结束，不仅细胞数量增加为二，而且将染色体准确无误地遗传给分裂出的子细胞。这一过程的任何缺陷都将导致遗传信息的改变，最终导致癌变。
这三位科学家的研究工作有着一定的连贯性，为揭示细胞周期调控的分子机理做出了共同的贡献。哈特韦尔是最早关注细胞周期的人，并试图探究其控制机理。
19世纪建立的细胞理论，恩格斯称之为那个世纪的三大发现之一。细胞是生物体的结构单位和功能单位。所有生物体均由通过分裂而成倍增加的细胞所组成。一个成年人大约拥有100万亿个细胞，而这些细胞都源于一个受精卵细胞。同时，成年人肌体中大量的细胞还通过不断的分裂产生新细胞，以取代那些死亡细胞。而细胞的分裂必须具备这样的条件：长大到一定的程度，必须能复制染色体，并能准确无误地把不同的染色体遗传给两个子细胞。这些不同的生长进程均在细胞周期中相互协调完成。 在他10岁左右的时候，就对一些事物有着强烈的好奇心，常常采集动物标本像蝴蝶、青蛙、蛇和蜘蛛等，了解一些他感兴趣的问题。进入高中后，比较擅长数学、物理和机械绘图，希望成为一名工程师。高中毕业，哈特韦尔先进入一个1—2年制的短期大学学习，导师看他非常好学，鼓励他转到加里弗尼亚理工技术学院。经过考试，他在大学二年级进入该大学学习。大学期间他主修物理学，但不时听生物学的讲座课，特别是选修了噬菌体遗传学后，使他对生物学有了一定的了解。另外他自己花大量的时间学习化学、生物化学和遗传学，并阅读了噬菌体遗传学和基因调控的相关原始文献。1961年大学毕业后，进入麻省理工大学，师从于保里斯·马伽沙尼克（BorisMagasanik）研究基因的调控，1964年获得博士学位。这期间弗朗索瓦·雅格布（FrancoisJacob）和雅克·莫诺（JacquesMonod）发表了乳糖操纵子的著名研究，哈特韦尔决定把细胞生长控制的研究作为他博士后的工作。经过阅读文献，他了解到雷那托·杜贝克（RenatoDulbecco）实验室进行这方面的研究。1964—1965年在沙克学院雷那托·杜贝克实验室进行多形瘤病毒感染细胞的研究。1965年任加州大学欧文学院副教授；1968年，任华盛顿大学教授；1997年至今任富钦森癌症研究中心主任。
正如他自己所说的：我研究的冲动来自于想对癌症的了解，希望搞清楚控制细胞分裂的基因。1965年哈特韦尔进入加州大学欧文学院担任教职。当时实验室正在筹备中，他在图书馆查找资料，发现一些人用酵母菌从事细胞学和遗传学的研究，他感到用简单的酵母菌作为动物细胞模型要比哺乳动物细胞好。但他对酵母菌一无所知。他就亲自向加州大学柏克莱分校和华盛顿大学的两位酵母菌研究大师唐那德·C.霍夫恩（DonaldC.Hawthorne）和赫希尔·诺曼（HerschelRoman）学习酵母菌的操作方法。
70年代初，他开始用芽殖酵母菌（Saccharymtcescerevisiae）为实验模型来研究细胞周期。他和他的研究小组建立并分离了1000多种温度敏感突变体。这些突变体能在室温下生长而不能在36℃下生长。在限制温度下，分析高分子的合成和细胞分裂情况。在研究中，他们从中分离出一些容易发生变化的突变株，发现有些突变能停止在特定的细胞周期时相。三年后，他转到华盛顿大学，在那里他的几位学生与他共同继续进行细胞周期的研究。他的学生白里安·里德(B.Reed)采用显微射影技术从细胞形态上确定细胞处于周期的哪一个时期。利用这种方法，他们成功地分离出上百个涉及细胞周期调控的基因，并命名为cdc（celldivisioncycle）基因，其中特别重要的是cdc28基因。他认为借助于高分辨率的电子显微镜能对这些基因有更多的了解。
他的学生布雷克·拜尔斯（BreckByers）积极参与了这一工作，并提出观察纺锤体和它的极性。他们发现当cdc28基因突变时，细胞周期会停止在G1晚期的“start”关卡处，一旦细胞通过这一关卡便开始进行DNA的复制，因此认为CDC28蛋白质是一种控制细胞由G1期进入S期的重要蛋白质。所以哈特韦尔将cdc28基因称为“起点”（start）基因。哈特韦尔认为，当细胞达到特定的大小时，CDC28才发挥作用，但一次CDC28事件完成后，细胞将完成导致很少细胞生长的剩余的时相，即完成一个细胞周期。所以cdc28基因对细胞周期中的特定转换是必需的。
在哈特韦尔研究的时候，20世纪70年代中期英国保罗·纳斯（PaulNurse）等人以裂殖酵母（Saccharymtcespombe）为实验材料，在哈特韦尔研究的基础上，同样发现了许多细胞周期的调控基因，其中cdc2在细胞分裂调控中起着重要的作用，它控制细胞从G2期进入M期。他们分离和克隆了cdc2基因。1987年，纳斯小组从人体中分离了与cdc2相对应的基因，发现该基因编码一种蛋白质称为细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK蛋白）。此后，他们在人体中又发现了几十种不同的CDK分子。进一步的研究发现cdc2和cdc28都编码一个34KD的蛋白激酶，促进细胞周期的进行。而基因weel和cdc25分别表现为抑制和促进CDC2的活性。所以CDK蛋白是一种调控细胞周期的关键因子。1980年，哈特韦尔小组成员、他的学生史蒂夫·里德（SteveReed）等克隆了cdc28基因，并建立了专门的实验室研究蛋白激酶。
1983年提莫西·亨特（TimothyHunt）以海胆卵为实验材料，发现在其卵裂过程中两种蛋白质的含量随细胞周期而变化，在每一轮间期开始合成，G2/M时达到高峰，M结束后突然消失，下轮间期又重新合成，他将其命名为周期蛋白(cyclin)。后来人们在青蛙、爪蟾、海胆、果蝇和酵母中均发现类似的情况，各类动物来源的细胞周期蛋白mRNA均能诱导蛙卵的成熟。1988年M.J.洛卡（M.J.Lohka）纯化了爪蟾的细胞周期蛋白，经鉴定由32KD和45KD两种蛋白组成，二者结合可使多种蛋白质磷酸化。后来纳斯（1990）进一步的实验证明：32KD的蛋白质是CDC2的同源物，而45KD的蛋白质是cyclinB的同源物，从而将细胞周期三个领域的研究联系在一起。周期蛋白是细胞生长分裂过程中必需的蛋白，其含量随生长分裂的循环周期，在不同阶段有所不同，并影响CDK的作用。
哈特韦尔小组进一步的研究发现，正常的酵母细胞中大约105个细胞会有一个细胞发生一条染色体的丢失，他们想知道任何细胞周期功能的限制是否将改变这种保真性。他与学生大卫·史密斯（Davidsmith）一起研究了细胞在它们最高许可温度下生长时，温度敏感性突变中的染色体丢失，重组和突变，发现大多数突变中染色体丢失，重组或者突变的比率大大地提高了。
利兰·哈特韦尔(左)
研究小组的特德·威纳（TedWeiner）利用在辐射和诱导物质作用下，酵母细胞的细胞周期被同步阻止，观察放射敏感性突变，来确定有什么随细胞周期对放射的反应而改变。他很快发现一些放射敏感性突变已经适应了射线作用，不能够阻止细胞周期。如果剔除rad9基因会消除射线对细胞周期的调节，该实验证明了rad9基因的调节作用。而后他们又发现了其他这样的基因。Rad9基因突变后，在没有任何外来DNA损伤时，染色体丢失率增加了20倍。为什么染色体丢失率增加了呢？他的学生的发现解释这一问题：由于放射性产生阻断有丝分裂的不敏感突变，也同样的使细胞对DNA复制缺陷引起的阻断不敏感了。 这表明，DNA在复制中的错误以极低的频率随机发生，在这些细胞中，检测点用以保证损伤的正确修复是必需的。因此，他们提出细胞存在“检测点”的构想。所谓检测点，是指具有调节功能的蛋白质会在此时期让细胞周期处于暂停状态，细胞检查DNA是否受到损伤，并修复损伤，使其进入下一个阶段。随后他的学生们通过控制损伤DNA的修复频率和当细胞经过损伤处于G1时，控制细胞进入S期的频率发现了相同的检测点基因。
哈特韦尔对细胞周期研究的重要贡献表现在两个方面：一是发现了大量控制细胞周期的基因，特别是“起点”基因的发现，使人们知道该基因在控制每个细胞循环过程中的第一步起着关键的作用；二是细胞周期检测点的发现，它对细胞在周期运转过程中，保证细胞正常生长和分裂起着至关重要的作用。这两大发现对于全面地了解细胞的生长过程具有重大的意义，可在许多不同领域得到应用。这一研究还证明了细胞周期调控出现缺陷时，可能导致的染色体变异以及可能最终导致癌变的发生，因此它为研究癌症诊断方面开创了一个新的方向。从长远来看，有可能为诊断和治疗癌症开辟崭新的途径。

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