肺癌的突变基因有哪些

肺癌的基因突变~

你好，肺癌基因突变主要指肺 部的功能稳乱，肺已经完全不按照人身体所需来工作；而且药物对其已经不起作用，基因突变是指细胞的基因改变，改变基因的细胞的产物也会和改变的细胞一样改变，不属于病毒，细菌~

研究人员将两种肺癌进行了对比研究，一种被称为小细胞肺癌，这是所有肺癌中最危险的一种，约占所有确诊肺癌病例的15%，在常年吸烟者中最常见。其改变后的肿瘤细胞生长很快，早期化疗效果很好，但大部分病人无法治愈，会很快死去；另一种是所谓的肺类癌，这是神经内分泌细胞的低度恶性肿瘤，占所有肺部肿瘤的1%到2%，其生长缓慢并且几乎不会形成转移灶。
科隆大学罗曼·托马斯教授领导的研究小组首次对110个小细胞肺癌病例的全基因组DNA序列进行了研究。通过完整的基因组分析，研究人员发现了关键的生物过程，并确定了其遗传变化的普遍模式。他们在所有病例中发现存在RB1和TP53的基因灭活，即“丧失功能”的基因突变，这两种基因负责控制细胞生长，其生物功能目前还不十分清楚。
基因组分析显示，肺类癌无论其组织结构或生物学行为，与小细胞肺癌都存在许多差异。在肺类癌中受控的RB1和TP53基因突变非常罕见。对比研究结果清楚地表明，肺类癌不同于其它神经内分泌肿瘤（如小细胞肺癌），它有独立的细胞生长机制。论文作者之一马丁·佩夫博士表示：“我们下一步的研究将聚焦于肺癌的不同类型的形成与演化。”
项目负责人托马斯教授认为，“这项研究刚刚开始，仍然需要做很多基础性工作，直到我们真正了解这些基因在肿瘤中的功能。下一步要了解遗传模式的生物学作用，以便对迄今鲜为人知的基因在癌症发展中的功能有所了解，最终实现快速个性化治疗，这是我们追求的目标

胁人类的三大癌症肺癌，胃癌，肝癌。肺癌的发病率相对较高，肺癌是由于肺功能紊乱，已经完全不能按照人体所需来工作，肺癌早期的话可以通过手术进行治疗，有康复的几率，如果发展到晚期希望就非常渺茫了，只能说是延长他的生命周期，具体还是需要咨询主治医师的。

EGFR、ALK及ROS1是非小细胞肺癌中较常见的基因突变，各款针对性的标靶药物已发展得相当成熟。近年，医学界发现更多与肺癌相关的基因突变，例如 BRAF、TRK、MET和 RET等，相应的标靶药物亦已获美国FDA核准使用。

肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），约85％的患者为非小细胞肺癌（NSCLC），包括肺腺癌、肺鳞癌、大细胞肺癌。

一、非小细胞肺癌（NSCLC）

1、肺腺癌

较为常见的突变基因是EGFR、ALK、cMET、ROS1、HER2、KRAS等，也是目前靶向药物最多的癌种。

2、肺鳞癌

常见的基因突变有FGFR1、STK11、SOX、PIK3CA、DDR2、PDGFRA、MDM2等。

3、大细胞肺癌

大细胞肺癌目前没有特别有效的靶向药物，有文献报道存在EGFR突变对吉非替尼有效的情况，测基因突变跨适应症用药是可以考虑的。

二、小细胞肺癌

小细胞肺癌的特点：

小细胞肺癌约占肺癌总数的15%，恶性程度较高，治疗措施有限，目前没有获准的靶向药物，最开始对化疗和放疗有较好的应答。

1、EGFR靶点
EGFR基因突变在肺腺癌里频率较高，非亚裔的频率是10-20%，而亚裔非吸烟患者的频率在40%左右，也有文献统计说50%，这也是为何很多患者盲试易瑞沙和特罗凯也有效的原因，频率几乎一半。EGFR基因在鳞状细胞癌里偶尔出现，没有特别高的频率，因此鳞癌患者谨慎盲试EGFR靶点的靶向药物，最好做基因检测确定突变情况。
EGFR基因90%以上的突变发生在19号外显子缺失和21号外显子的L858R。这两种突变位点适用于第一代EGFR靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。19外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变，如L861Q，G719X，S768I等，这些突变位点适合使用第二代靶向药物阿法替尼，即不可逆的EGFR和HER2双重抑制剂。虽然有临床研究表明，阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客观响应率，但是副作用较大，目前阿法替尼优势还是在EGFR的罕见突变位点，或Her2突变导致的耐药。
一般而言靶向药物总是存在耐药的问题，一代EGFR靶点药物耐药的主要原因是EGFR基因的二次突变，即产生了T790M突变，频率为50-65%，存在T790M突变的患者适用的靶向药物是奥希替尼（AZD9291），临床阶段的靶向药物还有Rociletinib（CO-1686）。当然奥希替尼也会耐药，耐药的原因可能是EGFR基因的C797S突变，或者Her2，或者c-MET扩增等。C797S突变如果和T790M突变在同一条染色体则称为顺势构型，目前没有靶向药物，如果C797S和T790M在不同的染色体上，即反式构型，则可以使用一代和三代靶向药物联合来治疗。
存在脑转移的EGFR患者，现有的研究表明如果可以使用靶向药物控制就不进行放疗，全脑放疗仅有一次机会。如果病灶数目小且不超过3个，不能靶向控制，就使用伽马刀。入脑效果较好的靶向药物有特罗凯，达克替尼（PF299804）、AZD3759，AZD9291等。癌度提醒您，需注意的是临床阶段的AZD3759不具有T790M靶点，存在T790M突变的脑转患者建议选择AZD9291。
2、ALK融合
ALK融合基因发现于2007年，后续一系列对应的靶向药物相继出现，目前ALK的靶向药物也有3代了。最常见于ALK基因的20号外显子与EML4发生融合，其他的融合伴侣基因还有KIF5B、TFG和KLC1等，目前发现有27种融合形式，因此检测时需确保这些融合位点都做了详细的覆盖，避免漏检。ALK在非小细胞肺癌的突变频率为2-7%，年轻非吸烟的患者较易出现该基因突变。ALK基因的检测方法有FISH、免疫组化（IHC）、测序等。一般而言是与其他驱动基因互相排斥。
ALK突变的第一代靶向药物是克唑替尼，2011年获批上市，克唑替尼具有ALK、ROS1和C-MET三个靶点。存在ALK突变的患者使用克唑替尼的中位PFS约为9.7个月。克唑替尼耐药后可以使用第二代ALK抑制剂，主要有色瑞替尼（LDK378）、艾乐替尼（CH5424802）、Brigatinib（AP26113）和X-396，其中色瑞替尼和艾乐替尼已经获批上市。
这些二代ALK抑制剂都有相应的临床试验，不同的二代ALK抑制剂对不同的ALK耐药位点起作用，因此克唑替尼耐药后，较为灵敏地检测出ALK是什么耐药位点，对于选择恰当的二代ALK抑制剂非常有益，由于组织样本难以获取，因此如果对血液样本使用数字PCR检测ALK常见的这些耐药位点，将使得很多患者受益，再次呼吁基因检测公司引起重视，早日开发。
ALK的第三代靶向药物是PF-06463922，该药几乎可以抑制导致克唑替尼耐药的所有耐药位点，靶向ALK和ROS1。最新的研究发现ALK的L1198F突变也导致PF-06463922耐药，但是这一耐药位点可以重新用回第一代克唑替尼。
入脑能力上，艾乐替尼的入脑效果较强，研究显示PF-06463922和克唑替尼也具有入脑能力。
3、ROS1基因
ROS1基因的突变形式也是融合，在非小细胞肺癌中的突变频率为1-2%，多见于肺腺癌，目前鉴定出9种融合突变形式。ROS1基因检测的金标准是FISH，其他检测技术有免疫组化、二代测序等。存在ROS1突变的患者一般较为年轻。
ROS1的获批靶向药物为克唑替尼，之前经过化疗治疗的患者使用克唑替尼，72%的患者响应，中位PFS为19.2个月。ROS1突变的患者克唑替尼也会耐药，耐药的形式主要是激酶区域的二次突变（CD74-ROS1的G2032R），其他的耐药情况有旁路激活，如c-KIT或KRAS基因突变，目前正在研究的其他ROS1靶向药物包含色瑞替尼、卡博替尼、PF06463922。癌度需要提醒的是ROS1的靶向药物与ALK的靶向药物不是完全重合的，比如艾乐替尼对ROS1的效果就不理想，因此任何时候请参考数据，慎之又慎。
4、RET融合
RET基因融合在非小细胞肺癌的突变频率为1-2%，非吸烟的肺腺癌和鳞癌里都可能存在RET基因融合突变。RET基因的检测技术与ALK和ROS1的一样，都是FISH、免疫组化和测序等。
多种靶向药物显示对RET基因具有控制作用，如舒尼替尼、索拉菲尼、凡德他尼、卡博替尼、艾乐替尼、阿帕替尼、乐伐替尼和帕纳替尼等，以上靶向药物多数处于临床试验阶段，比较确定的是凡德他尼和卡博替尼。有关RET的靶向药物和相应的临床数据详情请见癌度的RET专贴。
5、c-MET扩增或14外显子跳跃突变
c-MET扩增在肺腺癌的频率为4%，在肺鳞状细胞癌的频率为1%。C-MET如果扩增倍数较高（MET:CEP7比例大于5）可能对MET抑制剂有较好的响应率，如卡博替尼、克唑替尼和INC280（Capmatinib）等。
另外最近发现的c-MET基因的14号外显子跳跃式突变也是一个驱动突变，14外显子跳跃式突变在肺腺癌的频率为3-4%，患者使用克唑替尼或卡博替尼也可以获益。
6、HER2扩增
35%的肺癌存在HER2蛋白过表达，HER2基因水平的扩增频率约为10%，HER2突变在非小细胞肺腺癌的频率约为2%，主要突变形式是20外显子插入突变，女性、非吸烟患者较为常见。
目前没有大样本的数据确切地表明HER2过表达在肺癌里可以应用曲妥珠单抗获益，虽然曲妥珠单抗在乳腺癌、胃食管结合部癌有效，但不是所有肿瘤都可以照搬，有一定组织器官的因素影响其有效性。一项临床II期试验表明达克替尼（PF299804）客观响应率在12%左右。需要注意的是达克替尼具有EGFR和HER2两个靶点，入脑效果很好。其他临床阶段的靶向药物还有曲妥珠单抗、T-DM1。
7、BRAF突变
肺癌里BRAF基因突变频率为3-5%，在吸烟的肺腺癌里较为常见。肺腺癌里BRAF基因V600E占了50%左右。存在BRAF基因突变的肺癌患者对维罗非尼、达拉非尼等靶向药物敏感，客观响应率为42%，中位PFS为7.2个月。在黑色素瘤里观察到联合使用达拉非尼和曲美替尼可以获得较高的客观响应率（63%）。癌度之前报道了肠癌患者联合使用BRAF抑制剂和PI3K信号通路的mTOR抑制剂，有效率也更高。有需要的朋友可搜索关注癌度微信号（iduudi），回复关键词找到该贴。
8、KRAS突变
KRAS突变在肺癌里非常常见，12号密码子突变频率大于90%，13号密码子频率低于10%。肺腺癌里的KRAS突变频率约为25%，鳞癌里KRAS基因突变频率为5%，在长期吸烟的非亚裔患者里，KRAS突变频率更加的高。直接针对KRAS突变的靶向药物目前还没有，思路是打击KRAS基因下游的MEK靶点，目前的药物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib，索拉菲尼和索坦也有MEK靶点。不过目前看来这些靶向药物和化疗联用可能获益更大一些。
9、PIK3CA突变
PIK3CA的突变频率也不是特别高，但是该基因发生激活突变，会导致mTOR信号通路上调，一般使用mTOR抑制剂如依维莫司、雷帕霉素等。针对PIK3CA的处在临床阶段的靶向药物有LY3023414（临床II期），PQR309（临床I期）。
PI3K信号通路里的PTEN、NF1基因等如果发生了失活突变，也可以使用mTOR抑制剂，有关该基因及相关信号通路的内容，请关注“癌度”微信号查阅。
10、NTRK1和NTRK2重排
NTRK1和NTRK2基因重排在非小细胞肺癌的频率约为1-2%，重排突变的检测技术是FISH、免疫组化和二代测序。目前有一些NTRK抑制剂处于研发之中。这些药物分别是Entrectinib（临床II期）、LOXO-101（临床II期）、卡博替尼（临床II期）和DS-6501b（临床I期）。
11、肺鳞状细胞癌的基因突变
癌症基因组图谱的一项研究表明，96%的肺鳞癌患者存在基因突变（检测样本数178例），包含FGFR扩增，PI3K信号通路的基因突变、DDR2、EGFR和HER2的突变等，另外肿瘤抑癌基因TP53和P16突变也常见。
肺鳞癌里FGFR扩增的频率为5-22%，DDR2突变的频率为4%，目前有相应的靶向药物抑制这两个基因突变的临床试验开展，但无确切数据表明有较好获益。
12、小细胞肺癌的治疗
小细胞肺癌里几乎都存在TP53基因和RB1基因的失活突变，有时还有基因组水平复杂的重排。四分之一的患者在NOTCH基因家族也有失活突变。与其他肺癌亚型不同，最近25年里，小细胞肺癌的靶向治疗没有什么突破。唯一批准用于二线的药物是托泊替康。
小细胞肺癌通常对化疗敏感，但很多时候快速地发展出抗药性。因此多数患者使用依托泊苷（在日本使用伊立替康替代依托泊苷）联合顺铂或卡铂的双药化疗。
13、抗VEGF靶向药物
抗VEGF的靶向药物比较适合于化疗联合，但是需要谨记的是局限于肺腺癌，而且没有咯血风险的患者。雷莫芦单抗已经获批与多西他赛联合用于非小细胞肺腺癌。另一种靶向药物尼达尼布获得EMA批准，与多西他赛联合治疗肺腺癌患者，但是FDA没有批准尼达尼布。
14、EGFR抗体
Necitumumab是一种单克隆抗体，靶向于EGFR，Necitumumab与顺铂、吉西他滨联合使用，可以改善晚期鳞状细胞癌患者的生存获益。该药已经被美国FDA批准，但是欧洲EMA仅限该药用于存在EGFR过量表达的患者。
15、免疫治疗
肿瘤的进展不只是基因突变的事情，与肿瘤细胞的环境也有关系，尤其是免疫环境。最近靶向免疫检查点的靶向药物PD1可谓红遍了天。几个进入临床应用或即将进入临床的单克隆抗体药物如下。
直接靶向PD-1的药物有纳武单抗（Opdivo，nivolumab），派姆单抗（Keytruda，pembrolizumab）。
靶向PD-L1的药物有，atezolizumab, durvalumab, avelumab。
PD1药物对肺癌患者的生存获益改善非常好，一项包含129例患者的纳武单抗治疗的非小细胞肺癌试验表明，2年生存率为24%。吸烟的患者和PD-L1表达阳性的患者效果较好。目前PD1药物的使用是二线用药，纳武单抗、派姆单抗都已经获批用于非小细胞肺鳞癌。对于存在PD-L1阳性的非鳞状细胞癌也有推荐使用。但是PD-L1表达不是评估是否能用PD1的标志物，因为PD-L1阳性的患者也有无效的，PD-L1阴性的患者也有有效的，而且PD-L1的检测由于不同机构使用不同的抗体、检测技术不同也有差异。
对于未经过任何治疗的患者，使用PD-1或PD-L1靶向药物，一年生存率超过了70%，这是非常好的数据。
以上数据源自最近的几个大型临床试验，对照为化疗药物多西他赛。可以看到对肺癌患者来说，PD-L1阳性意味着较高的有效率，但PD-L1阴性也是有效的，不是完全不能用。其实很多时候如果患者已经没有其他的靶向治疗措施了，想试试PD1药物时，做PD-L1表达的检测似乎没有太大必要，因为阴性表达也不是说完全无效，还是可以试试的。
16、晚期非小细胞肺癌的维持治疗
维持治疗分为继续维持治疗和换药维持治疗，培美曲塞是一种既可用于换药维持治疗，也可用于继续维持治疗的化疗药物。另外厄洛替尼也是一种维持治疗的选择。
一般而言4-6个周期的化疗，然后观察，成为了进展期非小细胞肺癌的一线治疗方案。对于存在EGFR或ALK等其他靶向药物抑制的患者，持续服用靶向药物是维持治疗效果必须的。如果存在耐药的症状，需结合CT病灶变化，以及其他的症状考虑重新活检，进行基因检测，查询耐药原因，更换药物进行治疗。

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