肿瘤微环境中的基质细胞

~ 肿瘤的形成通常伴随着瘤床的形成及周围结缔组织和基质的深度改变，最终形成适合肿瘤细胞生存的微环境(TME)；过往研究表明肿瘤微环境中基质的关键组份有利于肿瘤细胞的生长与转移，近来，我们发现肿瘤基质同时也影响抗肿瘤的免疫效应，由此可知，在有效的过继性T细胞治疗肿瘤的过程中，靶向相关的基质细胞同样是非常必要的。很多时候，我们更注重于直接对肿瘤细胞的攻击，而对肿瘤细胞赖以生存的微环境的研究相对较少；就如我们很多时候更关注于对肿瘤患者的治疗，而对人类赖以生存的自然环境的关注相对较少！

众所周知，肿瘤细胞与其周围基质之间动态的相互作用促进实体瘤的形成、进展、转移及耐药的产生，但是对基质与肿瘤浸润淋巴细胞之间的关系知之甚少，然而，大量证据表明基质组份会影响抗肿瘤免疫和免疫治疗的反应性。

越来越多的学者开始关注并阐述肿瘤微环境中基质的的免疫调节作用。来自加利福利亚,Genentech肿瘤免疫部的Turley等对肿瘤基质中的关键组份与淋巴细胞的相互作用及如何影响抗肿瘤免疫进行了综述报道，并重点关注了具有促癌功能的基质细胞的免疫学属性。

肿瘤微环境基质细胞类型：

1.血液及淋巴中的内皮细胞：肿瘤的进展通常伴随着有组织血管的形成，这一过程通常有譬如VEGFA的可溶性因子升高来促进，VEGFA促进血管内皮细胞的增殖和血管形成，VEGFC和VEGFD通常淋巴内皮细胞的增殖和激活及淋巴管形成。有趣的是，在临床应用时抗血管生成的药物解开了血管生成减少和肿瘤微环境降低的免疫抑制效应之间的关系；越来越多的证据表明内皮细胞是对肿瘤宿主免疫反应的关键调节因素。

2.间充质干细胞：间充质干细胞(MSC)是一类多能基质细胞，通过向不同的组织类型细胞分化，如脂肪细胞、软骨细胞、肌细胞和成骨细胞，从而保持正常组织和损伤修复后的功能。MSC也可以归巢到肿瘤，是成纤维细胞和周细胞的来源。MSC也是免疫调节细胞，大量研究表明它能够抑制有效的抗肿瘤免疫。

3.肿瘤相关的成纤维细胞：成纤维细胞是肿瘤微环境中一类主要的非造血基质细胞类型，通常会表达下列蛋白：vimentin,αSMA,FAP等，肿瘤相关的成纤维细胞(CAF)是一类激活的，高伸缩性的肌纤维母细胞，目前引起了高度关注,然而CAF是一类多起源的异质细胞群，在肿瘤微环境聚集通常与较差的肿瘤预后相关。因此，CAF被认为是一类通过多种途径促进肿瘤细胞生长和转移的细胞，同时具有抑制抗肿瘤免疫反应的功能。

4.周细胞：周细胞从间充质前体细胞分化而来，通过PDGFβ梯度变化归巢到肿瘤，定植在血管内管壁，来自正常组织和肿瘤组织的周细胞均有如下表面标记：3G5,CSPG4(NG2)等，另外αSMA在肿瘤组织的呈现高表达，在静默期的非瘤位置通常不表达，其他研究同时表明周细胞能够防止恶性损伤处的淋巴细胞外溢和激活。

免疫细胞浸润的调节：

肿瘤微环境的基质成分与肿瘤细胞相互作用，影响肿瘤的生长，转移和耐药性。肿瘤基质中的CAF,MSCs等相关细胞分泌注入HGF，FGF等细胞因子促进血管的形成，另外源于基质相关因子诸如ISF-1，IGF-2等促进肿瘤细胞的浸润，除此之外，实体瘤大量的胞外基质通过PI3K等细胞信号途径调节肿瘤的生长。

肿瘤基质也有利于肿瘤的转移扩散，如肿瘤周围的基质细胞分泌的TGFβ诱导内皮细胞向瘤性间质细胞方向转化从而有利于肿瘤细胞浸润，特别是实体瘤的扩大的淋巴管的形成于潜在的肿瘤转移密切相关，与此同时，VEGFC和VEGFD的表达是淋巴管形成的关键因素。

基质细胞的存在有利于肿瘤细胞的生存的另一条途径是给传统的化疗制造障碍，使其无法达到肿瘤细胞，从而提高肿瘤细胞的耐药性。组织间隙的液压的基质调节影响化学药物的跨越毛细管的能力，降低了药物治疗的疗效，另外基质细胞能够直接降低肿瘤细胞对化学药物、酪氨酸激酶抑制剂的敏感性。

图1：A、正常组织中，基质细胞存在于不同器官实质的细胞间隙，分泌细胞生长因子等维持组织的完整。血管内壁细胞(BEC)和周细胞等维持血管的完整同时提供组织生长需要的氧和其他营养成分，淋巴管运输细胞间液同时成纤维细胞不断的重构与结缔组织相互作用重构细胞外基质，从而维持组织的正常功能。B、肿瘤的形成通常伴随着瘤床的形成及周围结缔组织和基质的深度改变，促血管和抗血管因子的不平衡导致异常血管的形成。大量的细胞外溢，不断升高的细胞间液压及淋巴液的排放也时有发现，从而导致循环MSC的归巢，CAF的激活和ECM的聚集，最后，在肿瘤微环境中各类趋化因子和细胞因子吸引激活的T细胞和髓系细胞到达肿瘤损伤处，肿瘤微环境处细胞结构的变化影响着肿瘤的生长，转移和药物耐受性。

图2：免疫细胞浸润肿瘤微环境；A、肿瘤脉管系统的结构和分子表达的异常是免疫细胞的浸润的主要障碍，周细胞成熟度降低及异常的分布导致脉管系统不严密，不利于淋巴细胞归巢。B、肿瘤相关的成纤维细胞分泌的细胞因子调节基质的结构。

抗肿瘤免疫反应的调节：

血管内皮细胞抑制T细胞的功能：BEC可以发挥抗原呈递功能展示多肽-MHC复合体，表达免疫调节共受体，同样的过程发生在肿瘤，肿瘤BEC表达PD1配体PDL1和PDL2及其他CD28-CTLA4家族的受体，引起CD8+T细胞耐受，导致肿瘤患者预后差；同时从淋巴瘤患者淋巴结分离出的BECs表达共抑制分子和TIM3，通过抑制TH1细胞极化促进淋巴瘤的生长和扩散。

除上所议之外，淋巴系内皮细胞的免疫调节，周细胞激活的免疫细胞的调节剂、肿瘤微环境基质内间充质干细胞发挥的抗肿瘤免疫及肿瘤相关的成纤维细胞在免疫调解过程中发挥的多向性功能等均影响这肿瘤微环境的变化。

肿瘤微环境免疫细胞与基质相互作用：

图3肿瘤微环境免疫细胞与基质相互作用

未来方向：

过往研究表明肿瘤微环境(TME)中基质的关键组份有利于肿瘤细胞的生长与转移，近来，我们也发现肿瘤基质同时也影响抗肿瘤免疫，由此可知，在有效的过继性T细胞治疗肿瘤的过程中，靶向相关的基质细胞同样是非常必要的，肿瘤基质可能会影响由于治疗干预而引发免疫豁免，在此基础上，我们已经对TME中主要的细胞组份、以及由他们与肿瘤和免疫细胞相互作用产生的生物活性因子的有了很深刻的认识。

尽管取得了一定进展，我们仍然面临开发大量的方法去修饰癌症损伤处的基质，我们已经开始明确TME中的细胞异质性与高度靶向基质的方法缺乏，基质细胞是生物过程的不可缺少的部分，因此，我们开发的任何肿瘤损伤的治疗方法应该不伤害正常组织处的基质细胞，具有足够的特异性。

近10年来，我们已经目睹了肿瘤研究中进入一个非常有趣的阶段，一些免疫调节功能的生物因子具有很重要的临床效果。基于非造血细胞阻止常规抗肿瘤免疫的进展，从而预计靶向肿瘤基质的药物方法可能对提高肿瘤免疫治疗的效果具有帮助，未来研究集中于确定基质细胞的可行性和适用性，它能够促进自然抗肿瘤免疫和诱发治疗干预引起的免疫。

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