原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)诊治进展

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原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是指原发于脑、脊髓、眼或软脑膜的淋巴瘤，病理特征与弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）相似，PCNSL大多数为B细胞起源；临床PCNSL病灶以脑室附近较多见，好发于50——70岁者，PCNSL占脑肿瘤的3， 95以上为DLBCL，T细胞起源的及其他类型的PCNSL发生率极低仅见个案报道；WHO（2008）肿瘤分类已经将原发于中枢神经系统的DLBCL归类为一个特殊实体瘤。PCNSL患者主要表现为精神状态的改变、颅内压增{如头痛、恶心呕吐及视乳头水肿以及局部压迫症状，包括癫痫、记忆力减退、行走不稳、视野障碍、言语模糊以及轻度偏瘫。除了脑部受累，还有10——20患者有眼部受累，表现为视物模糊或者诉有“漂浮物”。

一、PCNSL诊断

1、颅脑影像学检查

颅脑影像学检查对于PCNSL临床诊断与鉴别诊断具有重要作用。 PCNSL的MRI特征是在T1WI呈等或稍低信号，T2WI呈稍低、等或{信号，单个或多个同质病变，较局限，边缘不规则，90病变周围伴有不同程度的水肿，增强后肿瘤明显均匀一致增强是本病的特点。60——70的患者肿瘤为单发病灶，80——90的病灶位于小脑幕上。在免疫缺陷患者，可见多发病灶呈环状强化。免疫缺陷患者的临床表现与免疫功能正常患者有所不同，前者为多发病灶且几乎均伴有多系统损害。PCNSL为乏血管肿瘤，故灌注加权成像（PWI）特征性的表现为肿瘤对比增强明显而血流灌注量不明显增加，但通透性明显增加；DWI呈{信号影，ADC为等信号或低信号。

PCNSL的影像学检查具有一定特点，但影像学检查有其局限性，尤其不典型病例难以与其他颅内肿瘤及疾病相鉴别，对于影像学提示PCNSL患者，尚需立体定向活检等检查进行确诊。

2、立体定向活检

立体定向活检是明确诊断最有效的方法，有报道活检的敏感性在90以上，该方法是确诊PCNSL的主要手段，但活检时可导致出血甚至更严重并发症，尤其是脑干周围病灶更应特别注意。检查前一定要避免使用糖皮质激素以免降低检出率。PCNSL患者的肿瘤细胞表达B细胞表面标志（如CD19、CD20、CD79a）。免疫组化分析 发现55.5表达Bcl-6，92.6表达多发性骨髓瘤致癌蛋白-1（MUM-1），51.2同时表达Bcl-6及MUM1， 40.2只表达MUM1，均不表达浆细胞标志（如CD38、CD138）。PCNSL具有较{的增殖活性，Ki-67阳性指数为50——70，甚至超过90。肿瘤细胞一般呈弥漫性生长，瘤细胞浸润周围正常的脑组织，也可见瘤细胞在正常脑组织的小血管周围形成袖套，该征象为PCNSL所特有。

3、脑脊液细胞病理学检查

脑脊液细胞病理学检查是PCNSL的辅助诊断措施之一，如细胞病理学及流式细胞术分析、蛋白标志和miRNA检测等。检查前要仔细评估，对于颅内压增{患者要慎重，腰椎穿刺可能导致脑疝等并发症。

二、PCNSL的治疗

PCNSL对放疗、化疗敏感，治疗后获得阶段性完全缓解是可能的，但与其他淋巴瘤相比，效果仍不尽人意。

1、外科手术

手术摘除肿瘤可以暂时缓解脑部神经症状，但预后无影响。临床影像学检查拟诊为PCNSL的患者通过立体定向活检手术及神经病理 明确肿瘤性质。

2、放射治疗

PCNSL单纯全脑放射治疗（WBRT）的完全缓解率为80——90，中位总生存期12——16个月，有10——29的患者可达5年生存期。放疗、化疗结合治疗PCNSL的完全缓解率为69——87，中位无进展生存（PFS）期为24——40个月。但老年患者放、化疗联合治疗后会出现严重的神经损害（如痴呆）。PCNSL患者的随机Ⅲ期（551例）临床结果显示，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）治疗后，无论是否给予全脑照射，患者的总生存期差异无统计学意义（32.4个月对37.1个月，=0.700）。

3、化疗

尽管化疗在治疗PCNSL中具有重要地位，但由于中枢神经系统存在血-脑屏障使得化疗效果受到一定限制；与外周淋巴瘤相比，PCNSL化疗治疗时应考虑： 选择能通过血-脑屏障的药物、药物剂量相对要大。临床医师根据药物能否通过血-脑屏障可选择MTX、阿糖胞苷（Ara-C）、糖皮质激素和替莫唑胺。CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）方案对PCNSL几乎无效，与单独使用HD-MTX相比，加用CHOP方案也并不能改善预后。目前研究资料显示HD-MTX是治疗PCNSL的主要手段，不同剂量MTX的疗效：WBRT前给予MTX1g/m2，患者3年总生存率为45——50；WBRT前每2——3周给予MTX3.5g/m2，每3周1次，维持2——4个周期，患者3年总生存率为32——47；WBRT前每2周给予MTX8g/m2，患者3年总生存率为33——35。大剂量化疗过程中要注意患者血液学不良反应和其他脏器功能损伤，定期检测肝、肾功能及血清乳酸脱氢酶水平。因此，权衡用药安全性及疗效，MTX3.5g/m2方案是最好的选择。保持脑脊液及肿瘤组织内有效的MTX浓度是提{治疗效果的预后因素之一，为此，目前主张MTX静脉用药，维持4——6h给药时间，也有研究者主张维持3——4h给药时间。近期一项79例PCNSL的随机试验显示，给予4个周期HD-MTX（3.5g/m2），单独使用或者加用HD-Ara-C（2g/m2，日2次，第2——3天），随后均给予WBRT,完全缓解率分别为18和46（P=0.006），3年总生存率为32和46（P=0.070），说明合用HD-Ara-C能明显改善PCNSL患者的生存。MTX与HD-Ara-C合用时血液学不良反应会因此增加，建议在具体用药时要根据患者情况及条件调整用药，并注意预防感染及出血等并发症。

4、其他药物

利妥昔单抗： Feugier等对30例PCNSL患者采用利妥昔单抗与HD-MTX联合治疗，完全缓解率达78，患者2年总生存率为67。利妥昔单抗在PCNSL中的确切作用还有待商榷。

替莫唑胺是口服烷化剂，具有良好的安全性并可以通过血-脑屏障，有研究结果显示其治疗复发/难治性PCNSL患者的完全缓解率达25。Salamoon等对40例确诊PCNSL患者给予替莫唑胺联合HD-Ara-C及MTX治疗，结果显示接受该方案治疗的患者完全缓解率为85，部分缓解率为15，5年生存率为77，药物不良反应在可接受范围。但替莫唑胺联合HD-Ara-C及MTX治疗能作为PCNSL的一线治疗方案，尚需更大规模的临床试验予以证实。

PCNSL的治疗仍然是一个难题，2013年NCCN指南对PCNSL的治疗进行了新的修改：Kamofsky功能状态（KPS）评分多40分者，给予HD-MTX为基础的化疗，根据疾病对治疗的反应及患者的一般情况决定是否进行WBRT，需注意的是WBRT可能增加神经毒性，尤其是对年龄60岁的老年患者。对于即便使用激素治疗后KPS评分仍40分者应给予wbrt，有助于诱导患者对治疗的反应性，减少cns的发病率，提{患者生活质量；如果腰椎穿刺或脊柱mri阳性，考虑鞘内化疗+局部脊柱放疗。如果脑脊液检查恶性细胞增多或脊柱mri有阳性发现，均应考虑鞘内化疗；如果眼部检查为阳性（如恶性葡萄膜炎），应考虑全脑放疗或眼内化疗。

三、PCNSL的预后

年龄和体能状态是影响PCNSL患者预后的重要因素，多中心回顾性研究提示存在下列5个因素时预后较差 ：

①年龄60岁；

②ECOG 评分标准评价体能状态为2——4级；

③血清乳酸脱氢酶增；

④脑脊液蛋白质含量增；

⑤脑实质深部受累。

在病理形态学方面，血管增生提示预后不良，反应性血管周围T细胞浸润提示预后良好。

综上所述，由于发病部位的特殊性及发病率相对较低，一直以来对于PCNSL的认识落后于其他部位的淋巴瘤。根据2013年NCCN指南及有关文献，HD-MTX和（或）HD-Ara-C为PCNSL患者的主要治疗手段，全脑放疗可作为补充和解救方案。PCNSL的诊断与治疗虽有不少进展，但仍存在许多难题，在今后的工作中建议多中心合作为PCNSL的诊治寻求新的途径。

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