内质网应激的三、内质网应激激活的信号通路
内质网应激（ER stress）表现为内质网腔内错误折叠与未折叠蛋白聚集以及钙离子平衡紊乱 ,可激活未折叠蛋白反应、内质网超负荷反应和 caspase-12 介导的凋亡通路等信号途径 ,既能诱导糖调节蛋白 (glucose2regulated protein 78 kD , GRP78) 、GRP94 等内质网分子伴侣表达而产生保护效应 ,亦能独立地诱导细胞凋亡。 内质网应激直接影响应激细胞的转归 ,如适应、损伤或凋亡。
ER含有大量的伴侣蛋白、糖基化酶以及氧化还原酶为新生肤链的折叠提供了优化的环境,同时ER质量控制系统(ERqualityeontrolsystem)能通. 过ER相关降解作用(ER assoeiated degradation ERAD)降解非正确折叠的中间产物,凡影晌ER功能的因素都能够引起ERstress,包括有下列各种因素:1.细胞营养物质缺乏包括葡萄糖饥饿和氨基酸饥饿,蛋白质及核昔酸的生物合成均需要必要的营养物质,所以葡萄糖饥饿和氨基酸饥饿代表一种代谢压力。2.影响蛋白质翻译后修饰的因素,如还原物质二琉基苏糖醇(DTT)、β琉基乙醇(β-ME)、同型半胧氨酸(homoeystine);糖基化抑制剂衣霉素(tunieamyein)、葡萄糖胺(glueosamine)、2-脱氧葡萄糖(2-deoxyglueose)等。3.影响ER钙离子平衡的药物,如ER Ca2+酶抑制剂Thapsigagrin,钙离子载体A23187,钙离子鳌合剂EGTA,抗生素lonomycin等。4.突变基因表达的结构异常蛋白在ER堆积。5.其它一些有害因素如细胞病毒感染等。
ATF6是位于ER的n型膜蛋白,哺乳动物细胞具有两种ATF6亚型ATF6α(90ku)和ATF6β(110ku)，二者结构相似。N端是含有bZIP的转录激活功能域,C端位于ER腔内,具有多个BIP结合位点和两个高尔基体定位信号。非ERsrress时,ATF6和BIP形成稳定的复合物,通过BIP对GLS的抑制作用而停留在ER上。ATF6α和ATF6β在UΒR过程中通过相同的机制活化,ER腔内未折叠蛋白堆积信息能够使BIP和ATF6分离,BIP对GLs抑制作用的解除导致ATF6转移到高尔基体,由高尔基体蛋白酶S1P及S2P对其跨膜片段进行切割,产生游离的50kuN端片段,该过程类似于固醇反应元件结合蛋白(SRE-BΒ)的切割活化。活化的ATF6N端切割段可转移到核内促进含ERSE的转录因子(如XBPI)及UPR靶分子(如BIP)等基因转录,ATF6α和XBP1在功能上有所重叠,而ATF6日在UPR过程中并不起重要作用。有研究发现,除了ERsE外还存在有特异的ATF6结合位点(ATF6site):(G)(G)TGΑCGTG(G/Α),但ATF6Site在UPR过程中的作用并不很清楚,有趣的是ATF6site介导的基因转录可能完全依赖于Irel剪接系统,XBPI比ATF6有更高的ATF6Site亲和力,ATF6在NF-Y存在时对ERSE有更高的亲和力。
非折叠蛋白反应主要的三条通路
内质网应激引起的非折叠蛋白反应主要的三条通路
1.Irel通路
哺乳动物细胞有2个Irelp同源物,Irelα和Irelβ,具有和Irelp相同的3个功能域, Irelα在各种细胞普遍存在,而Irelβ主要存在于消化道上皮细胞七。类似于酵母的Irelp, Irelα活化后,N端和BIP分离,c端具有核酸内切酶活性,能特异性地剪接转录因子xBPI的mRNA去除26个bp组成的片段,XBPI和HaCI的mRNA不具有同源性,但剪接机制类似。剪接后的XBPI mRNA具有活性,翻译产物与剪接前相比C端由于读码框移而改变。类似酵母,哺乳动物细胞的UPR靶基因含有保守的顺式作用元件ERSE,是由19个bp组成:ccAAT-Ng-ccAcG,当其ccAcG结合活化的xBPI或ATF6,同时ccAAT结合非特异性转录因子NF-Y,才能上调靶基因表达。有研究表明除了ERSE外,还存在功能类似的ERSEll(ATrGG-N-eCACG)。xBPI基因本身也含有ERSE,故剪接后的XBP-1蛋白除了能促进VPR靶基因的表达外,还能促进自身的表达。
2. PERK(PEK)通路
PERK属于eIF2α蛋白激酶家族成员,和lrelα类似,是位于ER的I型膜蛋白,N端感受ERstress信号,存在非配体依赖性的二聚化结构域,非ERstress时二聚化位点被BIP遮盖,C端有丝/苏氨酸蛋白激酶功能域,但无核酸内切酶活性,PERK活化后能够特异性地磷酸化eIFZα的51位的丝氨酸,下调胞内蛋白合成的整体水平。当病毒感染或ER内钙离子耗竭引起ERStress时,存在于胞浆中的与PERK同源的蛋白激酶PKR也参与eIF2α的磷酸化。有研究表明,PERK活化后能特异性地抑制细胞周期素Dl的翻译表达,导致G.期的停顿。PERK磷酸化el兄。后抑制胞内大部分蛋白的翻译生成,同时也诱导三分之一的UPR基因的转录,其中包括XBPI基因,但机制并不清楚。
3. ATF6通路
ATF6是位于ER的n型膜蛋白,哺乳动物细胞具有两种ATF6亚型ATF6α(90ku)和ATF6β(110ku)，二者结构相似。N端是含有bZIP的转录激活功能域,C端位于ER腔内,具有多个BIP结合位点和两个高尔基体定位信号。非ERsrress时,ATF6和BIP形成稳定的复合物,通过BIP对GLS的抑制作用而停留在ER上。ATF6α和ATF6β在UΒR过程中通过相同的机制活化,ER腔内未折叠蛋白堆积信息能够使BIP和ATF6分离,BIP对GLs抑制作用的解除导致ATF6转移到高尔基体,由高尔基体蛋白酶S1P及S2P对其跨膜片段进行切割,产生游离的50kuN端片段,该过程类似于固醇反应元件结合蛋白(SRE-BΒ)的切割活化。活化的ATF6N端切割段可转移到核内促进含ERSE的转录因子(如XBPI)及UPR靶分子(如BIP)等基因转录,ATF6α和XBP1在功能上有所重叠,而ATF6日在UPR过程中并不起重要作用。有研究发现,除了ERsE外还存在有特异的ATF6结合位点(ATF6site):(G)(G)TGΑCGTG(G/Α),但ATF6Site在UPR过程中的作用并不很清楚,有趣的是ATF6site介导的基因转录可能完全依赖于Irel剪接系统,XBPI比ATF6有更高的ATF6Site亲和力,ATF6在NF-Y存在时对ERSE有更高的亲和力。
内质蜂巢胃结构
内质蜂巢胃，一个复杂的膜系统，主要由相连的细胞骨架构成，其结构包括磷脂膜附着的空间和cisternal空间。根据类型和细胞类型的不同，内质蜂巢胃的功能各异。分为粗砺的内质蜂巢胃（rER）、光滑的内质蜂巢胃（sER）和肌肉网。rER表面散布着制造蛋白质的核糖体，形成“概略”的外观。这些核糖体在蛋白质...
肌质网的别称
sarcoplasmic reticulum）是肌纤维内特化的滑面内质网，但没有核蛋白体，它是由薄膜构成的复杂管状系统，位于横小管（T小管）之间，纵行包绕在每条肌原纤维周围，故又称纵小管。或称肌小管。肌质网(sarcoplasmic reticulum)，心肌和骨骼肌细胞中的一种特殊的内质网，其功能是参与肌肉收缩活动。
应激的神经内分泌反应及机制
应激反应的中枢神经调控<\/：在高等生物的生命活动中，中枢神经系统(CNS)作为应激反应的关键调控中心，通过大脑的认知和评估功能，敏锐地感知外界的应激源。即使在无意识状态下，对于大部分应激刺激，如身体损伤，大脑仍能启动相应的防护机制。神经内分泌反应的基石<\/：应激时刻，神经内分泌系统如蓝斑-交感-...
横纹肌细胞中的肌质网是由哪种细胞器形成的
肌质网（sarcoplasmicreticulum）是由滑面内质网形成的。肌质网是一种细胞器，由单位膜包裹的扁平囊和小管组成。与横桥交替排列，在横纹肌细胞中起着重要的功能。肌质网在肌细胞内部形成一个复杂的网络系统，负责调节细胞内的钙离子浓度。肌质网具有钙泵的功能，可以主动调节肌细胞内的钙离子浓度。当肌肉...
情志病的中医药研究现状分析与思考
形质亏损、痰凝血竭等不同的病理阶段,发病之初,即气乱失志,神明失守,使五脏功能紊乱,病变进一步发展...1.2.3情志辨证徐志伟[7]认为“情志辨证”包括四要素:病因要素—为“喜、怒、忧、思、恐、悲、惊”...予舒心1号可使应激大鼠下丘脑内NE、5-HT、Ach的含量提高;梁尚华等[23]采用电刺激模型研究提示,...
应激的神经内分泌反应
CRH另一重要功能是调控应激时情绪行为反应。应激时HPA轴兴奋的外周效应：应激时糖皮质激素分泌迅速增加，对机体抵抗有害刺激起着极为重要的作用。GC升高是应激时血糖增加的重要机制，它促进蛋白质的糖异生，并对儿茶酚胺、胰高血糖素等的脂肪动员起容许作用；GC对许多炎症介质、细胞因子的生成、释放和激活...
应激是指个体对应激源或刺激所作出的反应
导致应激的刺激可以是躯体的、心理的和社会文化的诸因素。但是这些刺激通常不能直接地引起应激，在刺激与应激之间还存在着许多中介因素，诸如人体健康、个性特点、生活经验、应付能力、认知评价、信念以及所得社会支持的质与量等，均可起重要的调节作用。应激时，内脏器官会发生一系列变化。大脑中枢接受外界...
三连体、受精、植入、质膜内褶 的名词解释
横小管：肌膜在肌纤维横断面的同一水平上从多个点由表面向基质内凹陷形成横小管，又称L小管。基质网：是肌纤维内特化的滑面内质网。结构上，基质网呈相互吻合的小管和小囊，和横小管一起包绕在每一条机原纤维表面，其中纵行的管状部分称纵小管，又称L小管，其末端膨大形成囊状的部分称终池。三联...
高中生物竞赛
三 应激时糖皮质激素分泌的调节:应激时糖皮质激素分泌加强是通过下丘脑――垂体前叶――肾上腺皮质相互作用而实现的。下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF),通过垂体门脉循环进入垂体前叶,刺激促肾上腺皮激素(ACTH)的释放。ACTH作用于肾上腺皮质,促进皮质醇的分泌。皮质醇的分泌反过来又抑制CRF和ACTH的释放。即...
细胞质(一)细胞质基质
细胞质基质，作为细胞内的胶体部分，填充于细胞的其他有形结构之间。其化学组成可以依据分子量大小分为三个类别：小分子、中等分子和大分子。小分子主要包括水和无机离子。中等分子包含脂类、糖类、氨基酸、核苷酸及其衍生物等。大分子则有如多糖、蛋白质、脂蛋白和RNA等。细胞质基质的主功能在于为各种细胞...
邗饶维英： ATF6是位于ER的n型膜蛋白,哺乳动物细胞具有两种ATF6亚型ATF6α(90ku)和ATF6β(110ku),二者结构相似.N端是含有bZIP的转录激活功能域,C端位于ER腔内,具有多个BIP结合位点和两个高尔基体定位信号.非ERsrress时,ATF6和BIP形...
松原市19884458200： ...而是引起下图所示一系列应激过程:内质网应激蛋白(BiP)与折叠错误或未折叠蛋白结合,将其运出内质网被消化分解.内质网膜上的IRE1蛋白被激活,激... - ？
邗饶维英：[答案] (1)内质网与脂质的合成有关,与分泌蛋白的加工有关,故是蛋白质、糖类和脂质的合成和加工场所.(2)肌肉细胞受到刺激后,内质网腔内的Ca2+释放到细胞质基质中,使内质网膜内外Ca2+浓度发生变化.Ca2+与相应蛋白结...
松原市19884458200： 什么是内质网应激(内质网压力)? - ？
邗饶维英： 内质网应激(内质网压力ERS)是指由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱的一种亚细胞器病理状态.目前研究发现ERS在T2DM的胰岛β细胞功能受损及外周胰岛素抵抗中占据着重要的地位,也是今年ADA大会研究热点. http://blog.sina.com.cn/s/blog_4b7c4c2d010008yq.html
松原市19884458200： 各种激素的名字和作用归纳 - ？
邗饶维英： 激素的作用机制(一)动物激素的作用机制脊椎动物的激素靠血液循环系统运输.在血液中,激素大部分与血浆蛋白相结合,小部分游离于血浆之中,两者形成平衡的关系.游离的激素分子在循环过程中,一部分与靶细胞结合发挥作用,一部...
松原市19884458200： ...引起右图所示的一系列应激过程:___与错误折叠或为折叠蛋白结合,后者被运出内质网降解.内质网膜上的IREⅠ蛋白被激活,激活的IREⅠ蛋白___HacⅠ... - ？
邗饶维英：[答案] (1)内质网与脂质的合成有关,与分泌蛋白的加工有关,故是蛋白质、糖类和 脂质的合成和加工场所. (2)内质网等细胞器膜与核膜、细胞膜等共同构成细胞的生物膜系统,为多种酶提供附着位点. (3)肌肉细胞受到刺激后,内质网腔内的Ca2+释放...
松原市19884458200： ...引起右图所示的一系列应激过程:___与错误折叠或未折叠蛋白结合,结合后被运出内质网降解.内质网膜上的IRE1蛋白被激活,激活的IRE1蛋白___(促进/... - ？
邗饶维英：[答案] (1)内质网与脂质的合成有关,也可对来自核糖体(细胞器)的多肽链进行加工. (2)内质网等细胞器膜与核膜、细胞膜等共同构成细胞的生物膜系统.1972年桑格和尼克森提出了该结构的流动镶嵌模型. (3)肌肉细胞受到刺激后,内质网腔内的Ca2+释...
松原市19884458200： 激素的作用机制 - ？
邗饶维英： 激素在血中的浓度极低,这样微小的数量能够产生非常重要的生理作用,其先决条件是激素能被靶细胞的相关受体识别与结合,再产生一系列过程.含氮类激素与类固醇的作用机制不同,现简述如下: 含氮类激素 它作为第一信使,与靶细胞膜...
松原市19884458200： 比较G蛋白偶联受体介导的信号通路有何异同 - ？
邗饶维英： 第一个和第二个都是G蛋白偶连信号通路,第三个是与酶偶连的信号通路 1、cAMP信号通路 信号分子与受体结合后,通过与GTP结合的调节蛋白(G蛋白)的耦联,在细胞内产生第二信使,从而引起细胞的应答反应. cAMP信号通路由质膜...
松原市19884458200： 当内质网不能满足细胞对蛋白质的加工和分泌时内质网会处于应激状态 人类下列哪类细胞最容易发生内质网应？
邗饶维英：这道题的答案肯定是浆细胞.因为浆细胞要合成大量抗体,因此蛋白质合成和加工过程最活跃,最容易产生内质网应激. 不过,我有些怀疑真实的生命活动中,是否真是如此.
松原市19884458200： 当内质网不能满足细胞对蛋白质的加工和分泌时,内质网会处于应激状态.人体下列哪类细胞最容易发生内质网应激() - ？
邗饶维英：[选项] A. 浆细胞 B. 汗腺细胞 C. 甲状腺细胞 D. 性腺细胞
