关于BE，你不可不知的20个关键问题

~ 生物等效性（BE ）的概念

生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。

生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别，但究其根本，生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，也即药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。

一、 BE 研究的适用范围是什么？

1）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的口服制剂或其他有关制剂（化学药）。

2）已有国家药品标准的制剂（化学药）。

3）改变口服药物制剂处方或工艺的补充申请

4）其他

二、BE 的研究方法是什么？

通常意义的BE研究是指通过测量不同时间点的生物样本（如血浆或尿液）中药物浓度，获得药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算得到曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等参数后，通过统计学比较判断两制剂是否生物等效。

三、如何测定生物样本中药物浓度

建立生物样本中可靠的和可重现的药物浓度定量分析方法是进行生物等效性研究的关键之一。通常包括：特异性、标准曲线和定量范围、定量下限、精密度与准确度、样品稳定性、提取回收率。

四、如何设计生物等效性临床试验？

普通制剂：随机、交叉、单剂量、两周期试验设计

控、缓释制剂：随机、交叉、单剂量和多剂量、两周期试验设计

在进行两种以上剂型比较时，也可以进行多周期试验设计。

在试验药物的半衰期过长时，可进行平行试验设计。

五、什么是交叉设计？

交叉设计是目前应用最多最广的方法：把受试对象随机分为两组，按一定顺序处理，一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，为清洗期。

六、为什么要采用交叉设计？

对每位受试者都连续接受两次或多次的处理，相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验周期和个体间差异对试验结果的影响。

七、为什么要做血药浓度达到稳态时的生物等效性比较？

观察制剂的控释或缓释特性是否一致。

八、通常受试者的例数是多少？

通常要根据统计学的把握度进行计算，SFDA的指导原则是18~24例，对某些变异性大的药物可能需要适当增加例数

九、如果试验药物是前药怎么办？

原则上以原药为基础进行等效性研究。在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。

十、如何确定给药剂量？

1）给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的安全剂量。

2）受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量。

3）需要使用不相等剂量时，应说明理由并提供所用剂量范围内的线性药代动力学特征依据，结果可以剂量校正方式计算生物利用度。

十一、如何确定清洗期 ？

设定清洗期是为了消除两制剂的互相干扰，避免上个周期内的处理影响到随后一周期的处理中。清洗期一般不应短于7个消除半衰期。

十二、如何设计取样点？

1）取样点的设计一般应兼顾到吸收相、平衡相（峰浓度）和消除相，考虑试验结果的可靠性及药代动力学参数计算的合理性。

2）服药前应先取空白血样。一般在吸收相部分取2～3个点，峰浓度附近至少需要3个点，消除相取3～5个点。

3）采样持续应到受试药原形或其活性代谢物3～5个半衰期时，或至血药浓度为Cmax的1／10～1／20，AUC0-t/AUC0-∞通常应当大于80%。

十三、受试者入选标准是什么？

男性健康受试者，18～40周岁。体重指数（体重(kg)/身高(m)2）在正常范围（19～24）内。要求在试验前签署知情同意书。

十四、受试者排除标准（举例）：

1）通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。

2）临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。

3）经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。

4）正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。

5）在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。

6）喝酒每周超过28单位酒精（1单位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1玻璃杯葡萄酒）者。

7）每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。

8）有证据表明其为药物滥用者。

9）在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内献血或血液成分者。

10）研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。

十五、为什么选择男性受试者？

消除性别间的差异，避免受女性经期及妊娠的影响。

十六、一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动力学参数，为什么？

在生物等效性研究中，其主要药代参数Cmax和Tmax均以实测值表示，AUC0→t以梯形法计算。用房室模型方法估算药代参数时，采用不同的方法或软件其值可能有较大差异。

十七、BE 常用的软件有哪些？

1）WinNonLin

2）DAS

3）研究者可根据具体情况选择使用，但所用软件必须经确证并应在研究报告中注明所用软件。

十八、等效判断标准

采用主要药代参数经对数转换后以多因素方差分析（ANOVA）进行显著性检验，然后用双向单侧t检验和计算90％置信区间的统计分析方法来评价和判断药物间的生物等效性

关于方差分析

•方差检验是显著性检验，设定的无效假设是两药无差异，检验方式为是与否。

•在P<0.05时认为两者差异有统计意义，但不一定不等效；

•在P>0.05时认为两药差异无统计意义，但并不能认为两者相等或相近。

关于等效检验

•双向单侧t检验及（1~2α）%置信区间法是目前生物等效检验的唯一标准。

•SFDA规定：一般经对数转换后的受试制剂的AUC0→t在参比制剂的80％～125％范围，受试制剂的Cmax在参比制剂的70％～143％范围，判断两药生物等效。

•如有必要时，应对Tmax经非参数法检验，如无差异，可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。

各国等效判断标准比较

国家/ 地区

AUC 标准（90% 可信限）

Cmax 标准（90% 可信限）

中国

80~125%

80~125%

加拿大

80~125%

None（点估计）

EMEA

80~125%

75~133%

日本

80~125%

某些药物更宽

WHO

80~125%

Cmax的可接受范围可能比AUC宽

美国

80~125%

80~125%

南非

80~125%

75~133%

十九、出现Tmax 不等效，Cmax 等效，AUC 等效或Cmax 不等效，AUC 等效时，怎么看？

目前比较肯定AUC对药物吸收程度的衡量作用，而Cmax、Tmax依赖取样时间的安排，用它们衡量吸收速率有时是不够准确的，不适合用于具有多峰现象的制剂及个体变异大的试验。故在评价时，若出现某些不等效特殊情况，需具体问题加以具体分析。

二十、BE 研究的临床试验报告

生物等效性研究临床报告内容至少应包括以下内容

（1）实验目的；

（2）生物样本分析方法考察的数据，提供必要的图谱；

（3）实验设计和操作方法，包括全部受试者的资料、样本例数、参比制剂、给药剂量、服药方法和采样时间安排；

（4）受试者各时间点的药物浓度、药代参数和药时曲线；

（5）采用的统计分析方法以及详细统计过程和结果；

（6）服药后的临床不良反应观察结果，受试者中途退出和脱落记录及原因；

（7）生物利用度或生物等效性结果分析以及讨论；

（8）参考文献。

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