我国疫苗的发展历史,研究现状及发展前景

作者&投稿:尘苛 (若有异议请与网页底部的电邮联系)
治疗性疫苗的书籍~

书 名: 治疗性疫苗作 者:闻玉梅出版社: 科学出版社出版时间: 2010年9月1日ISBN: 9787030285454开本: 16开定价: 98.00元 治疗性疫苗作为一种新型制品,国内外已在基础及临床研究、应用基础、临床前及临床研究的理论与技术方面积累了大量经验。《治疗性疫苗》全面介绍了治疗性疫苗的作用机制及其应用,共分两部分:总论部分从整体理论和技术上进行了阐述,包括疫苗及其种类,持续性感染,治疗性疫苗的历史、理论和实验基础、动物实验,基于抗原-抗体复合物型、DNA、多肽、树突状细胞的治疗性疫苗,以及治疗性疫苗的临床研究和验证等章节;各论则深入介绍一些治疗具体疾病的疫苗,包括乙肝、丙肝、艾滋病、人乳头瘤病毒、结核病、细菌慢性感染及肿瘤治疗性疫苗等。《治疗性疫苗》适合从事疫苗研究和开发的科研人员、教学人员及研究生参考使用。 第一篇总论第一章 疫苗及其种类第一节 疫苗的发展第二节 疫苗的种类第二章 持续性感染第一节 持续性感染的分类第二节 人类持续性感染的疾病第三节 持续性感染的模型第四节 构成持续性感染的机制第三章 治疗性疫苗的历史第一节 前驱期(1850~1885年)第二节 启动期(1890~1911年)第三节 发展期(1912~1947年)第四节 缓慢期(1950~1993年)第五节 复兴期(1993年至今)第四章 治疗性疫苗的基础理论与基本知识第一节 治疗性疫苗的分类第二节 病原体及其组分作为治疗性疫苗的基础理论第三节 调控固有免疫治疗性疫苗的基础理论第四节 靶向特异性免疫治疗性疫苗的基础理论第五节 临床前的实验研究与临床研究第五章 治疗性疫苗的动物模型与实验第一节 鸭乙肝病毒第二节 土拨鼠动物模型第三节 乙肝病毒的转基因小鼠模型第四节 其他动物模型第六章 抗原一抗体复合物型治疗性疫苗第一节 抗原一抗体反应第二节 抗原一抗体复合物的生物学作用第三节 抗原一抗体免疫原性复合物(IC)与治疗性疫苗第七章 DNA治疗性疫苗第一节 DNA疫苗概述第二节 改进和增强DNA疫苗的策略第三节 治疗性DNA疫苗的应用第四节 DNA治疗性疫苗的产业化第八章 多肽治疗性疫苗第一节 多肽治疗性疫苗的概念第二节 多肽治疗性疫苗的研制策略第三节 多肽治疗性疫苗的研究技术第四节 多肽治疗性疫苗的研究进展第五节 多肽疫苗研制存在的问题和展望第九章 树突状细胞治疗性疫苗第一节 概述第二节 DC的生物学特征第三节 DC负载抗原的条件与方法第四节 靶向抗原负载的DC疫苗分类第五节 DC疫苗的制备第六节 DC疫苗的治疗方案设计和相关问题第七节 DC疫苗的临床试验及其评价第八节 存在问题和应用前景展望第十章 治疗性疫苗的临床研究第一节 治疗性疫苗临床研究的国内外进展第二节 治疗性疫苗的临床疗效和安全性研究进展第三节 建议在治疗性疫苗临床研究中开展实验研究第十一章 复合物型治疗性疫苗疗效的临床验证第一节 临床研究的分期第二节 临床试验的设计第三节 临床试验的质量保证与质量控制第四节 治疗性疫苗疗效验证的特殊性第二篇各论第十二章 乙肝治疗性疫苗第一节 乙肝病毒的基本,生物学特性第二节 乙肝病毒致持续性感染机制第三节 乙肝治疗性疫苗的研发第四节 复合物型治疗性乙肝疫苗(乙克)第五节 乙肝治疗性疫苗的机遇与挑战第十三章 复合物型乙肝治疗性疫苗的临床研究第一节 工期临床试验第二节 Ⅱa期临床试验第三节 Ⅱb期临床试验第四节 关于治疗性疫苗乙克的几个问题第十四章 丙肝治疗性疫苗第一节 丙肝病毒的基本生物学特性第二节 丙肝病毒持续性感染的免疫学机制第三节 丙肝预防与治疗性疫苗的研发第十五章 艾滋病治疗性疫苗第一节 研制艾滋病治疗性疫苗的必要性第二节 研制艾滋病治疗性疫苗的可能性第三节 艾滋病治疗性疫苗的主要进展第四节 艾滋病治疗性疫苗研究有待解决的问题及展望第十六章 人乳头瘤病毒治疗性疫苗第一节 HPV生物学及分子生物学特性第二节 HPV感染的免疫反应第三节 HPV治疗性疫苗第十七章 结核病治疗性疫苗第一节 结核菌感染的特性第二节 研究结核病治疗性疫苗的紧迫性第三节 结核病疫苗研究的历史第四节 卡介苗免疫保护效力差的原因第五节 结核病疫苗的免疫机制第六节 结核病治疗性疫苗的研究现状第七节 结核病治疗性疫苗的研究发展趋势第十八章 细菌慢性感染治疗性疫苗第一节 细菌感染的特性及抗菌免疫机制第二节 细菌治疗性疫苗的研究第十九章 肿瘤治疗性疫苗第一节 肿瘤疫苗的概念第二节 肿瘤免疫逃逸机制第三节 肿瘤疫苗的基本策略第四节 肿瘤疫苗的类型第五节 肿瘤疫苗的发展方向第二十章 治疗性疫苗的发展前景第一节 扎根于多学科深厚的基础理论第二节 逐步建立标准化的评价体系第三节 逐步拓宽领域第四节 密切联系临床与生产企业第五节 建立基地、培养人才

(一)联合疫苗:联合疫苗具有减少注射针次、接种副反应及提高接种覆盖率的优点。已上市的联合疫苗如SB公司的百白破-乙肝四联疫苗、甲-乙肝联合疫苗,MSD公司的流感嗜血杆菌乙型肝炎偶联疫苗等。我国全细胞百白破-乙肝四联疫苗和无细胞百白破-乙肝四联疫苗已完成临床前研究,甲-乙肝联合疫苗的开发研究制也在进行。(二)治疗性疫苗1) 现有疫苗增加前S基因或替换现有铝佐剂研究开发植物来源、细胞因子、人工合成和可生物降解的高分子聚合物等佐剂,目的在于提高细胞免疫效果,国外已有制品进行临床研究。2) DNA疫苗:可以肌肉细胞内表达乙肝表面抗菌原,诱导细胞免疫应答,同时具有长期表达抗原,可减少加强免疫及成本低,储存方便的特点。3) 增大剂量酵母疫苗(10 μg/支)的生产:我国现阶段生产和使用的酵母乙肝疫苗均为5 μg/支,由于以下原因:①、实际应用反映5 μg酵母疫苗的抗体阳性率和滴度较低。②、我们对接种5 μg疫苗的120例成人进行检测,发现免后抗体阳性率和滴度较低,第二针免后1个月时抗体阳性率为70.00%,抗体GMT为9.83;完成全程免疫后1个月时抗体阳性率为80.77%,抗体GMT为151.46。③、MSD疫苗成人剂量为10 μg/支。目前国内正进行10 μg疫苗的临床考核。此外还应结合临床(血透析,肾脏移植等)和实际需要,生产不同剂量的乙肝疫苗。(三)对现有疫苗生产线的生产能力进一步开发,以及研制高表达量的新一代重组乙肝疫苗,以降低成本,提高疫苗的覆盖率。(四)加强疫苗保护机制和免疫持久性的研究。

疫苗的历史

疫苗的历史

我们是怎样谈论人的?会不会像天文学家看到的那样只是一点尘埃,无依无靠地在一颗不重要的行星上蠕动?或像化学家所说的是巧妙地摆弄在一起的一堆化学品?或者像在哈姆雷特眼里看到的那样,人在理智上是高贵的,在才能上是无限的?或者兼有以上的一切?——罗素《西方的智慧》

自从人类诞生以来,回顾人类走过的历程,人类总会在不经意间遭受着这样或那样的疾病。但是,尽管人类备受各种疾病的煎熬,却并没有屈服和退缩,而是在阵阵的疼痛中一次又一次地踏上悲壮的征程。正因为如此,人类才得以生存、延续和发达!

疾病是与生命同在的,但传染病却最为直接地、不由分说地威胁着任何人。当传染病到来,而人类发现自己无知的时候,当人类无法控制疾病蔓延的时候,恐惧就产生了。人类将疾病视为了神灵和鬼魂的力量,视为宿命的安排。疾病的发生也被认为是神要惩罚有罪的人,所以才会降临。无论是部落还是文明诞生的时代,统治者、政客和巫师利用人们对于疾病的恐惧不断加强他们的统治。随着公元400年希腊罗马文明的没落和黑暗时代的开始,传染病、寄生虫等灾难开始威胁着欧洲大陆,人类开始认识到瘟疫流行的根源是人类自身而不是鬼神所致。

18世纪早期,中国人以接种“天花”患者的脓液预防疾病的方法传入了欧洲。与此同时,英国乡村医生琴纳也发现接触牛痘病牛的挤牛奶女工不会患“天花”,于是他改进了接种方法并取得了人体试验的成功。由此开始,疫苗学与免疫学诞生。

疫苗学是一门复杂的多学科交叉科学,既依赖于理论研究又依赖于经验。其宗旨不仅在于研究基础理论,还需要研究如何获取有实际应用价值的成果。纵观疫苗学的发展史,它的发展过程大体上分为发展阶段、经验阶段和现代阶段。其中,现代阶段是疫苗的多产时期,研发出许多新的疫苗和新技术,并沿用至今。

奋发时期

19世纪初,牛痘接种成为全球性的防疫工作,特别是在欧洲及北美洲,期间没有新的疫苗出现。最后25年是奋发图强的时期,此时具有意义的疫苗学出现。此后,延续四十年后进入第一次世界大战期间,在这段时期,研究的目标主要集中于细菌、医学应用及有关抗体的实验免疫学,代表人物有巴斯德、柯霍、冯贝林及爱立克。

巴斯德发现在实验室培养的条件下,导致禽类发生瘟疫的细菌毒力减弱了,并且由此可以诱导出耐受性和毒性更强的细菌。进一步的研究使得他研制出有效地抵抗炭疽热、霍乱和狂犬病毒的疫苗。作为获得诺贝尔奖的第一位医学家,冯贝林利用白喉及破伤风的可溶性毒素,将其去毒后进行免疫接种,建立了被动免疫治疗法,这个方法在抗传染性疾病治疗方法的发展里程中发挥了重要的作用。然而,该时期影响最深远的却是爱立克的发现。

爱立克发现了染料以及其他化学成分和细胞结构间存在特异的亲和性。基于此原理,他研制出了世界上首个人工合成的化学药物,即606复合物,该药物可用于治疗梅毒。同时,爱立克发展出特殊量化抗体的方法,使得冯贝林的被动免疫真正可以实用。他认为细胞侧链与化学物质以及与其他蛋白质存在特殊的互补性(此后被称为特殊受体——配体结合作用),他的观点使得我们对免疫专一性、细胞化学和药物特殊治疗方法有了更深的了解。

1919年第一次世界大战结束时,人类发现了体液免疫现象。活的或者灭活疫苗的效价(在血清反应中,抗原抗体结合出现明显可见反应的最大的抗体或抗原制剂的稀释度称为效价。)得到了很大的提高。除了上面提到的疫苗,伤寒热、志贺氏细菌性痢疾、结核、白喉、破伤风和百日咳疫苗被成功制备。

20世纪30年代到50年代期间,横跨了整个第二次世界大战,是一个巨大变迁的时代,成为了疫苗发展到多产时期的过渡期。此时期的一个大突破为古得派斯德于1931年证明病毒可在受精的鸡胚胎里生长,由此泰勒制造出安全且有效的抗黄热病的鸡组织疫苗17D,并且疫苗在热带国家得到了广泛的应用。

在此期间,许多疫苗的研究都是出于军事目的。美国华特瑞陆军研究院的希尔曼等研究人员在鸡胚的卵黄中培育出了斑疹伤寒疫苗。这项成果投入使用后,生产出大量的疫苗,挽救了许多二战期间的伤病员,使他们获得了重生。此外,他们还研制出流行性感冒疫苗,通过持续流动离心对疫苗进行纯化,开创了纯化病毒疫苗的先河。

在流行性感冒期间,希尔曼还发现了腺病毒。他通过同事,从一个死亡的新兵身上获得了一段新鲜的气管样本,将气管的内皮组织进行体外培养后,获得了气管纤毛上皮细胞。并通过对某些地区患者的咽试子培养,从中分离出了三株新的病毒即腺病毒,腺病毒疫苗在1956年一个大型临床试验中被证明有效性达98%。灭活的腺病毒疫苗于1958年取得上市许可证,被用于给小儿接种。恩德斯于1946年发现脊髓灰质炎病毒可在胚胎组织细胞中繁殖,开启了在细胞中培养病毒的大道。

多产时期

20世纪50年代以后,进入了疫苗发展的现代时期,这个时期是疫苗的多产时期,但是1985年后,新疫苗的开发与取得许可证的案例急速减少,少数疫苗直到1980~1990年才得到许可证。

这个时期的疫苗分为,全细菌疫苗、半细菌疫苗、病毒重组亚单位疫苗、体外培养的活病毒疫苗以及灭活病毒疫苗。细菌疫苗主要集中于次单元荚膜多糖制剂,然而减毒的全细菌疫苗也有极大的进展。

最早在1946年就出现了肺炎双球菌的全细胞疫苗,并获得了生产许可证。可是,随后不久,因为磺胺类及其他抗生素而使它的应用中断了。尽管抗生素在减少细菌感染中取得了显著效果,但是药物并没有完全阻止病人的死亡。于是,在澳大利亚奥斯催恩博士的坚持下,肺炎球菌疫苗的研究重新上马。14价和23价的肺炎球菌疫苗分别在1977年和1984年获得生产许可证。

多糖疫苗特别是嗜血B型杆菌疫苗在小儿的体内不会产生免疫性。然而,动物试验表明多糖及蛋白质结合会激发T细胞,使得刚出生的小动物可以产生免疫性,于是打开了希尔曼等研究人员以及许多生物制剂公司发展出高度有效结合疫苗的大门,几种非常有效地结合性嗜血杆菌疫苗获得许可证,并且这项技术被用于改进脑膜炎球菌及肺炎球菌疫苗的免疫力。

病毒性疫苗在此期间也得到了很大的发展,抗脊髓灰质炎疫苗被开发制造出来。灭活的流行性脊髓灰质炎疫苗的突破,来自恩德斯发现脊髓灰质炎病毒可在非神经组织细胞培养中繁殖的研究。至今活疫苗仍然保留微量的神经毒性,但极少引起疫苗接种者或与它接触的人患上脊髓灰质炎。尽管如此,活性脊髓灰质炎疫苗仍然是预防脊髓灰质炎及根除全球性脊髓灰质炎病毒的典范。

但是,在病毒性疫苗发展的过程中,小儿活病毒疫苗的研究与发展面临了许多障碍,其中的障碍主要为如何发展制造出大量不同代数并且具有商业品质的合格疫苗。尽管鸡卵黄被作为生产麻疹疫苗的细胞原始培养液,但是鸡卵黄中常见的鸟类白血病病毒污染曾一度困扰着研究人员。直至后来,抗白血病的鸡培育成功,才从根本上解决了这一问题。

此外,原始的麻疹病毒疫苗对儿童有特别强的毒性,需要和麻疹抗体同时给药,才能解决这个难题。科学家通过减毒处理迅速地研制出麻疹和风疹疫苗。联合疫苗在各方面都表现出很好的安全性和有效性,联合应用两价和三价的麻疹、腮腺炎和风疹疫苗的技术很快就问世了。三联疫苗一直应用到今天,成为了儿童免疫接种的主要产品。水痘疫苗、甲型肝炎病毒疫苗和乙型肝炎病毒疫苗的研制也取得了很大的进步。

世界上第一个获得许可证的抗癌症疫苗也在这个期间产生。马瑞克氏病是一种发生在鸡神经及内脏中的淋巴瘤。伯麦斯特与其同事培育的火鸡疱疹病毒显示可对抗马瑞克疱疹病毒,而不会引起鸡生病,希尔曼实验室于1971年发展出马瑞克疫苗并获得许可证,而且在1975年发展出纯化干燥的病毒疫苗,经过长时间及复杂的研究证明它对鸡能产生保护性效价并且十分安全,人类吃免疫过的鸡也不受影响,因此疫苗获得了美国农业部颁发的证书。

未来日子

当代的疫苗学,尤其是病毒疫苗非常复杂,目前的研究主要集中于病毒的亚单位。除了莱姆疫苗和乙型肝炎疫苗以外,其他的重组疫苗还没有经过注册。所有现存的和灭活的病毒及细菌性疫苗仍然需要继续探索研究。

社会的发展使得很多新的传染病出现,未来渴望新的疫苗可以预防如结核病,疟疾,丙型肝炎及艾滋病等20多种疾病。从1985年以来,新疫苗的发展一直都是结果贫瘠,但又好像带来了希望,总体成功的不多,疫苗真正的发展需要很多理论的成熟。

科学家对细胞调控和体液影响因子机制在免疫反应中重要性的认识,开启了疫苗研究的全新时代,这个时代比过去任何事物都更加值得我们憧憬。新疫苗的研制依赖于适当的抗原和抗原决定簇的鉴定。更重要的是,疫苗的研制必须依赖于机体通过什么将抗原呈递于免疫系统以及如何呈递于免疫系统。呈递什么对于疫苗如艾滋病的疫苗来说,将是主要问题,发现和鉴定抗原和抗原决定簇将加快疫苗研制的进程。

而对于机体如何呈递抗原的研究,随着重组乙肝疫苗的技术突破,已经充满了新的和令人激动的可能性。分子基因学将以它为中心,进行真核细胞表达的不断进化。转染树突状细胞抗原的内在表达和呈递为抗感染疫苗的发展以及持续感染和癌症的治疗创造了很大机会。转基因植物对于需要价格低廉且简单易施疫苗的发展中国家来说,提供了一个新的研究方向。合成化学的发展,使得线性成串的合成物或多个抗原和抗原决定簇的联合在未来也许会扮演重要的角色。20世纪的知识平台为21世纪疫苗的发展提供了很好的支持,我们对疫苗的未来应该持有乐观的态度,相信该实现的一定会实现。-

(责编 王彩霞)

疫苗的历程

肺炎球菌疫苗

1946年

六价疫苗取得许可证,但是被抗细菌制剂取代。

1964~1968年

有效化学治疗方法无法防止死亡,重新进行疫苗研究。

1977年

14价疫苗获得许可证。

1984年

23价疫苗获得许可证。

嗜血杆菌疫苗

1985年

较大的儿童使用多糖疫苗获得许可证,多糖疫苗在较小儿童免疫性不足。

1987~1990年

不同的嗜血杆菌结合疫苗获得许可证。

1992年

对所有多糖疫苗进行广泛地研究。

1998年

史克美占公司获得新型次单元莱姆疫苗的许可证。

麻疹疫苗

鸡胚细胞培养。 减少反应,与免疫球蛋白同时使用。

进一步减毒(无球蛋白)。 由培养液中去除鸡白血病病毒,研发实验性无白血病鸡群。???? 高度有效性和安全性疫苗产生。

腮腺炎疫苗

鸡胚细胞培养。无神经毒性的Jerry Lynn病毒株 高效价和无反应的疫苗生成。

德国麻疹疫苗

发现在鸭细胞中繁殖。

快速及可靠的减毒作用。

不会对容易感染的成年接触者传播。

两价和三价配方

可接受的效价和反应生成性。

临床试验极为成功。

主要的小儿免疫原。

水痘疫苗

1981年KMcC病毒株制出。应用减毒程序时,病毒无法达到可接受的反应性与免疫生成性间的平衡点。由OKA病毒株取代。

疫苗的种类

1、死疫苗:用物理或化学的方法将病原微生物杀死制备而成的制剂,称为死疫苗。

种类:伤寒、霍乱、百日咳、流脑、乙脑、斑疹伤寒及钩体等疫苗。

特点:免疫作用弱,必须多次注射,并且量要大。但易保存。

2.活疫苗:用人工变异或从自然界筛选获得的减毒或无毒的活的病原微生物制成的制剂,称为活疫苗,又称减毒活疫苗。

种类:卡介苗、麻疹、脊髓灰质炎疫苗、风疹等疫苗。

特点:免疫作用强,接种量小,一般只需接种一次。但稳定性差,不易保存。

3.亚单位疫苗:提取病原微生物中能刺激机体产生保护性免疫的抗原成分制备而成的疫苗。如乙型肝炎血源性疫苗,是分离纯化乙型肝炎病毒小球形颗粒HbsAg而制成的。

4.合成疫苗:将能诱导机体产生保护性免疫的人工合成的抗原肽结合于载体上,再加入佐剂而制成的疫苗。需要首先获得有效成分的氨基酸序列。

特点:一旦合成可大量生产,且无血源性传染的可能性。

5.基因工程疫苗:将病原微生物中编码诱导保护性免疫的抗原基因(目的基因)与载体重组后导入宿主细胞,目的基因的表达产生大量相应抗原,由此制备的疫苗称为基因疫苗。如乙肝基因疫苗。

6.类毒素:细菌外毒素经0.3%~0.4%甲醛处理后,使其失去毒性,保留抗原性,即成类毒素。

种类:白喉、破伤风类毒素等

三楼说的好像是国外的吧


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