CAR-T细胞疗法研究进展（4）
作者&投稿：夏义 （若有异议请与网页底部的电邮联系）
抵抗CAR-T细胞治疗的关键调节因子
NoxA 是一种促凋亡蛋白，在调节各种化疗、BCL2抑制剂和靶向治疗的细胞毒性效应中发挥着重要作用。研究人员通过一项无偏见的全基因组CRISPR/Cas9筛查，明确了NoxA蛋白的丢失会影响肿瘤细胞的 凋亡 。
研究人员发现，在体外实验中，如果敲除NoxA蛋白，就会减弱CAR-T细胞介导的肿瘤细胞的凋亡，肿瘤细胞对CAR-T细胞的耐药性就增强了。
对接受CD19/20 CAR-T细胞串联治疗的复发/难治性B细胞淋巴瘤患者进行的分析显示， 当患者肿瘤中的NoxA蛋白水平较低时，患者的反应和存活率较差 。
通过体外和体内研究，研究人员证实，HDAC抑制剂能诱导NoxA的表达，从而显著增加CAR-T细胞治疗的效果。
这项研究潜在地揭示了NoxA可能是预测CAR-T细胞治疗敏感性的一个很好的 标记物 。药物诱导NoxA蛋白高表达将是一个提高CAR-T细胞治疗敏感性的策略。
用NAP武装CAR-T细胞
来自幽门螺杆菌的多能促炎中性粒细胞激活蛋白(NAP)是一种 免疫激活剂 ，具有很强的免疫调节特性。
研究人员用NAP武装CAR-T细胞，制造出CAR(NAP)T细胞，提高了CAR-T细胞在各种实体瘤模型中的活性。
CAR(NAP)T细胞 在杀伤肿瘤细胞的过程中分泌NAP，NAP能招募天然免疫细胞，如中性粒细胞和NK细胞，激活它们直接杀死肿瘤细胞，而不用管肿瘤细胞是否表达CAR靶点。NAP还能招募单核细胞和树突状细胞，激活它们分泌促炎细胞因子，直接对抗恶性肿瘤微环境，增强CAR(NAP)T细胞的功能。
研究人员在肿瘤模型中观察到， CAR(NAP)T细胞治疗增加了CD8+T细胞等活化免疫细胞的渗透，减少了调节性T细胞的渗透。
在多种癌症小鼠模型中，无论靶抗原和肿瘤类型如何，CAR(NAP)T细胞都能使肿瘤生长缓慢。即使在具有异质性抗原表达的肿瘤中，也能吸引到足够多的免疫细胞，形成免疫“热”微环境，从而抵消实体肿瘤内抗原表达的 异质性 。
更令人高兴的是，试验表明，携带NAP的CAR-T细胞既不会增加肿瘤外毒性，也不会阻碍CAR-T细胞的疗效。
CAR19/22 T细胞+自体造血干细胞移植联合治疗
研究人员发现，当自体造血干细胞移植与CAR19/22T细胞序贯输注 相结合 时，TP53基因中断的B细胞淋巴瘤患者获得了更好的反应和存活率，严重的细胞因子综合征的发生减少了，表明自体造血干细胞移植和CAR-T细胞治疗具有潜在的 协同效应 。
研究人员指出：清髓性自体造血干细胞移植增强了T细胞 进入肿瘤微环境 中的能力，也增加了将先天免疫细胞 招募到微环境 中的几率，同时还能 抑制 微环境中阻碍CAR-T细胞发挥作用的免疫抑制因素。在之后的造血重建过程中，高度激活的CAR-T细胞可以进一步 消除 患者体内和移植物中残留的肿瘤。由于肿瘤负荷减少，调节因子被抑制，因此降低了CAR-T细胞输注后细胞因子综合征的发生率。
进一步的研究表明，CAR19/22 T细胞疗法+自体造血干细胞移植联合治疗 能增强反应，降低毒性，延长持续缓解时间，减少复发 。
用新方法递送CAR-T细胞
以传统方式给药的CAR-T细胞对实体瘤表现出较差的活性，其中一个原因是： 在全身给药后，细胞很难在受到免疫抑制的肿瘤微环境中完成渗透和扩张。
研究人员优化了一种新的CAR-T细胞递送方法，他们设计了一种自组装的 水凝胶 ，把CAR-T细胞和刺激细胞因子包裹起来，可用于CAR-T细胞输送。
这些水凝胶利用了高度可伸缩的化学成分，并且可以在温和的条件下配制，方便地包裹CAR-T细胞和细胞因子，而不需要对它们进行修饰。
细胞运动和细胞因子释放研究表明，这些PNP水凝胶可以抑制细胞因子的被动扩散，同时允许包裹的CAR-T细胞主动运动，在注射后形成一个过性炎症生态位， 促进CAR-T细胞在体内的扩张 ，并诱导更具肿瘤反应性的CAR-T表型。
研究人员证明，无论是在肿瘤的近端还是远端进行治疗，都可以观察到类似的疗效，表明这种方法可以 更广泛地适用于转移瘤或难以通过直接注射或导管输送的肿瘤的治疗 。
基因工程CAR-T细胞破解前列腺癌微环境
在转移性前列腺癌中， CAR-T细胞 治疗失败的主要原因是肿瘤微环境中存在抑制细胞毒性T细胞反应的因素。
研究人员开发了一种CAR-T细胞，专门 靶向前列腺特异性膜抗原 。运用基因工程，研究人员使CAR-T细胞获得了转化生长因子βRDN。βRDN可以中和转化生长因子β，减弱肿瘤微环境中常见的免疫抑制屏障，促进效应细胞因子的产生和增殖，从而增强抗肿瘤免疫，提高CAR-T细胞的持久性。
I期临床试验结果表明，βRDN CAR-T细胞在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的应用安全可行：13名患者中有4名患者的前列腺特异性抗原下降了30%，中位总生存期为15.9个月，1名患者观察到肿瘤消退。
通过对肿瘤微环境的分析，研究人员发现，输注CAR-T细胞后，在CAR-T细胞到达的肿瘤区域中，与髓系细胞激活/抑制相关的细胞因子上调最多。这表明 CAR-T细胞会刺激患者肿瘤微环境的免疫抑制性。
参考文献：
1、Yan X, Chen D, Wang Y, et al. Identification of NOXA as a pivotal regulator of resistance to CAR T-cell therapy in B-cell malignancies[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2022, 7(1): 1-10.
2、Jin C, Ma J, Ramachandran M, et al. CAR T cells expressing a bacterial virulence factor trigger potent bystander antitumour responses in solid cancers[J]. Nature Biomedical Engineering, 2022: 1-12.
3、Wei J, Xiao M, Mao Z, et al. Outcome of aggressive B-cell lymphoma with TP53 alterations administered with CAR T-cell cocktail alone or in combination with ASCT[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2022, 7(1): 1-11.
4、Grosskopf A K, Labanieh L, Klysz D D, et al. Delivery of CAR-T Cells in a Transient Injectable Stimulatory Hydrogel Niche Improves Treatment of Solid Tumors[J]. bioRxiv, 2021.
5、Narayan, V. et al. PSMAtargeting TGFβ-insensitive armored CAR Tcells in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial. Nat. Med.
https://doi.org/10.1038/s41591-022-01726-1 (2022)
悬赏50分!大家帮帮忙!有几道肿瘤学的名词解释和简答题帮忙答一下!谢...
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睢县17314463566： CAR - T技术目前主要对什么有效?? - ？
贡诗佩罗： CAR-T即嵌合抗原受体T细胞,也称为细胞治疗,目前应用于临床效果比较明显,靶向性比较好的主要表现在白血病和淋巴瘤方面,基本都可以达到痊愈的效果;这方面比较杰出的公司有波睿达生物、西比曼公司以及301医院的韩卫东教授.
睢县17314463566： CAR - T的简介 - ？
贡诗佩罗： CAR-T,全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法.这是一个出现了很多年,但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法.在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效,被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一.正如所有的技术一样,CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程,正是在这一系列的演化过程中,CAR-T技术逐渐走向成熟.
睢县17314463566： CAR - T基因治疗法能否治疗急性白血病? - ？
贡诗佩罗： CAR-T是细胞免疫治疗的一种,也是目前世界上最先进的细胞免疫疗法. 简单说,CAR-T细胞治疗恶性肿瘤的方法是,先从患者体内分离提取出T细胞,再通过基因改造技术,人工改造T细胞,在体外大量培养后生成肿瘤特异性CAR-T细胞,...
睢县17314463566： 请问CAR - T“推广之父”张同存教授,是如何的治疗白血病的呢?? - ？
贡诗佩罗： CAR-T是一种基于病人自身的免疫细胞来清除癌细胞,但是不同的是,这是一种细胞疗法,而不是一种药.张同存教授的团队利用我们身体免疫系统里面主要的两个记忆性细胞的功能,B细胞和T细胞功能做一个修改,我们采用B细胞的抗体基因跟T细胞表面受体基因结合,我们造成一个新的叫做嵌合性的抗体T细胞受体基因chimeric antigen receptor(嵌合抗原受体)这个技术,来把T细胞修改成为一个靶向性的T细胞,所有的T细胞基本上都可以一次性的把它作为一个靶向性的T细胞的修改的一种治疗方案,所以它是一种靶向T细胞的治疗方案.
睢县17314463566： 如何在体外诱导T细胞活化成具有肿瘤杀伤作用的T细胞 - ？
贡诗佩罗： 这属于肿瘤细胞免疫疗法中的一种方法思路,CAR-T细胞疗法,从患者自身血液收集T细胞,收集之后对T细胞进行基因工程处理(将能识别某种肿瘤抗原的抗体的抗原结合部与CD3-ζ链或FcεRIγ的胞内部分在体外偶联为一个嵌合蛋白,通过基因...
睢县17314463566： car - t细胞效果怎么样?？
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