帕金森病长期治疗问题

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迄今为止，作为抗帕金森病的药物有抗胆硷制剂、L―DOPA制剂、金刚烷胺、多巴胺受体激动剂、DOPS等，另外还有一些新药正在开发研究中。但是尽管如此，目前还没有优于L―DOPA的制剂。当前可以说L―DOPA

还是治疗帕金森病最有效的药物，这一点已被世人公认。

帕金森病，根据病人的特征性表情、姿势、声音等几乎初次就诊就可以做出诊断，之后即开始治疗。给病人服用L―DOPA一般仅用2周至一个月就可以收到良好的效果，使病人表情自如、步态轻松。但是，这样好的效果只能维持4～5年，超过5年就会出现运动逐渐减弱(wearing―off)现象及开一关现象(on―off)，使治疗效果降低，出现不稳定、运动障碍及幻觉等症状。下面将叙述针对这些现象的对策。

一、wearing―off现象

wearing―off现象(w一0)是指每次服用L―DOPA 后疗效持续时间缩短，并随着L―DOPA在血中的浓度改变出现症状波动，而且这种症状的变化程度是可以推测的(predictable)。其发生率各家报告不一，在L―DOPA

应用最多的80年代，欧美报告5年内为50 ～70 ，最近报告5年内为20 9/6～ 25 ，10年内为40 ～50 。

L―DOPA的半衰期很短，只有一个小时，但早期因病人多巴胺神经终末尚有相当的残存，所以每日投药两次也可在一天中保持稳定而良好的效果。但随着疾病的进展，残存的多巴胺在神经终末逐渐减少使多巴胺的再摄取、贮存、保留越发困难。再由于长期大量投予L―DOPA导致血中L―DOPA浓度峰值急剧变化，加上L―DOPA 的半衰期缩短所以就易于出现w―O 现象。L―DOPA的这种血浓度峰值变化在正常的大鼠试验中也可以看到，所以说它与帕金森病本身无关，而是由于长期大量投予L―DOPA引起的吸收变化所致。考虑w―O的原因与多巴胺神经终末进行性减少、L―DOPA长I期大量投予，再加上多巴胺受体变化有关。多巴胺受体(DR)的变化推想是因为长期受多巴胺类药物刺激致使受体敏感阈值上升。多巴胺神经终末是随年龄增长而逐渐减少的，但是实际观察发现，w―O现象在年轻人更容易出现而高龄病人却出现很少。这说明，w―O不只与多巴胺神经终末减少有关，而且提示与多巴胺的吸收及受体的敏感性等密切相关。对wearing―off现象的对策就是要延长L―DOPA的有效时间，通常采取如下方法。①L―DOPA的少量多次投予L―DOPA合剂一般为1片100mg，但对于日本人来说，这样的剂量过大，长期服用会导致血浓度峰值越发上升而成为后述的运动障碍的原因。所以采用每次1/2~3/4片增加服用次数的方法。如果日投予量增加，虽然短时间内可使症状改善，但在1～2年后将出现血浓度曲线急剧的变化而引起严重的w―O现象，所以要尽可能避免增加日投予量。②多巴胺激动剂的追加、增量虽然在人们的印象中多巴胺激动剂的效果远不如L―DOPA，但是它具有半衰期长、疗效稳定的优点，使用的目的是在off期发挥越过和抬高谷底的作用。@COMT阻断剂(c0MT一1)、MA0B阻断剂(MAOB一1) 尽管这类药物目前还未在日本上市，但相信不久，就会投入临床应用。COMT一1是一种能在神经末梢阻断L―DOPA 向3一O―methyldopa(3OMD)的代谢过程，达到延长L―DOPA 半衰期作用的药物。此外，目前认为由于COMI一1的作用，3OMD 虽可明显减少，但由于服用L―DOPA.可生成一定程度的3OMD，不过它的存在不至于对w―O

产生影响。MAOB一1可抑制多巴胺在脑内代谢，使突触间隙多巴胺效果达到持续存在的目的。这些药物目前正在观察总结阶段，认为它们在控制W一0方面确有疗效，期待着上市。但是这里要

特别提醒的是，这两种药物对于多巴胺受体的影响与增加L―DOPA 用量相同，也就是说，丝毫不进行L―DOPA的用量的调整，而随便地追加C0MT一1和MA0B一1，那么在1～2年后也有可能出现明显的W一0 现象，所以使用此药一定要慎重。

④ L―DOPA 的持续投予这种方法在日本并不太采用。虽然，从W一0发生的原因是由于L―D0PA

的血浓度变化而导致的症状波动这一点上来看，在某种意义上，这是一种极好的方法。但是经临床实践观察发现，给病人持续24小时静点L―DOPA 连用7日，那么在1周以后再用同量的L―DOPA则反应明显降低。而一日16小时间歇投药反而效果阈值低下，3～6个月投予时，一日的投予量可为开始时的1/2。以上结果提示，一天24小时不间断地刺激多巴受受体而出现的问题说明，抗帕金森病药物并不是单纯地作用时间越长越好。

二、on―off现象(开一关现象)、疗效降低、不稳定

如L―D0PA治疗时间继续延长，就会发生不能估测的症状波动(unpredictabl off)。一种情况是，本来应该是L―DOPA 血浓度高发挥疗效的时候，可是却出现像电源开关那样忽而关闭忽而接通，使症状相应地波动变化，把这种现象称为on―off现象。另一种情况是，以往病人服药3O分钟后肯定会出现效果，但此时则不是那样，疗效什么时候出现已变得不可预测，甚至有时完全不出现疗效，这就造成药物疗效降低和不稳定的现象。

至于on―off的原因，目前还不十分清楚，考虑可能与受体有关。疗效降低、不稳定考虑是由于多巴胺受体的变化及L―DOPA 吸收变化的缘故。由于L―DOPA 的吸收与酪氨酸、苯丙氨酸等均依靠大型中性氨基酸运送系统，通过肠道吸收及通过血脑屏障，所以饮食对其吸收及疗效影响很大。一般来说，餐前服用比餐后服用血浓度上升的快，效果亦明显但不持久。餐后服药血浓度上升不充分，所以不易出现on现象，多数由于改变餐前投药而使效果更好。为使日间症状改善更理想，应采取早及午餐限制蛋白的摄入量，但晚餐蛋白质充分的饮食方法。但日本多数人已经就是有早、午餐低蛋白的饮食习惯，所以就不必再强调此点以防止低蛋白的发生。另外，L―D0PA的吸收与胃酸度有关，所以推荐与柠檬汁并用。但通过实验比较，把L―DOPA制剂静置于pH 1.6～7.6的液体中观察其溶解度，发现虽在pH 值1.6时L―D0PA的溶解度高。但在pH值3.6～7.6时则溶解度差别并不大。另外，在与胃酸的pH值相同的情况下测定血L―D0PA时，也未见血浓度峰值发生相关变化。L―DOPA在水中不溶解易形成混悬液，将其轻轻敲碎混于水中也可使其很快被吸收。还有，它与维生素C合并使用可形成酸性盐能增加溶解度，为避免柠檬汁并发胃溃疡可不用柠檬汁而用水溶成混悬液就可以收到良好的效果。

三、不自主运动

帕金森病表现的不自主运动是由于胆硷能系受到过多刺激所引起，在青年帕金森病人较常见的一个症状就是肌张力障碍。而药物性不自主运动多表现在四肢末梢的缓慢运动增多，躯干口周也可以见到。这种不自主运动可以表现为缓慢的手足徐动、肌张力障碍到舞蹈病，进而出现颤搐样的剧烈运动。这些异常运动与L―D0PA 的服用时间(或血药浓度)有关，有剂量高峰运动障碍(peak dose dyskinesia)、剂量始末(双相)运动障碍[-onset and end of dose(biphasic)dyskinsia]，清晨肌张力障碍(morn―ing dystonia)等。关于剂量高峰运动障碍，不仅与L―DOPA投予期间相关，而且如投予过量也会出现。清晨肌力障碍是清晨及日间服药前即在off期出现的下肢的趾尖踱屈，也有常伴疼痛者。这些不自主运动在丘脑及苍球破坏术后可随着躯体四肢肌强直的消失而消失，所以考虑它与肌强直乃是由相同系统病变所致。在看到运动障碍时，重要的是首先要从病人的主诉中明确了解是震颤还是运动障碍。而且必须弄清这种运动障碍是什么时候出现及对于日常生活能力(ADL)的障碍程度。剂量高峰运动障碍基本是L―DOPA或多巴(DA)系的刺激过剩，由于长期治疗而使效果出现的阈值与运动障碍出现的阈值发生逆转。进而，当运动障碍出现时由于可使原本肌强直的身体变得容易活动，所以病人并不觉得异常或者反而往往感觉轻松良好。另外，青年性帕金森综合征病人极易出现高度的运动障碍，这常是步行障碍的原因。这种情况应尽量减少L―DOPA的用量，可以采取少量多次的投予方法或加用多巴胺受体激动剂等，注意一定不要造成急剧的多巴胺刺激高峰，这一点非常重要。根据情况，可以加用多巴胺受体拮抗剂(泰必乐，tiapride)。还有，在biphasic dyskinesia和清晨肌张力障碍的off时或者是在刚刚出现off或on时，可少量增加L―DOPA或加用多巴胺受体激动剂，有时也可使用症状改善。对于清晨症状，可采取睡前加用长效多巴胺受体激动剂的方法。

四、幻觉、谵妄

特别是在高龄的帕金森病患者，常有幻觉及谵妄症状，它可能是病本身引起，也可能因合并痴呆而出现的症状，另外也有因服用药物而引起的。因为与抗帕金森药物起作用的以D3、D4多巴胺受体为中心存在于与情感相关的脑边缘系统，当此部位受到药物刺激就会出现幻觉或谵妄等精神症状，出现鲜明的小动物及人物的幻视，作者对此多认为此系以幻觉为特征。

与运动障碍出现一样，多在药量与效果剂量相逆转的情况下发生。如果幻觉达到消失就减量则病人又将回到原来不能活动的状态，这会使病人陷于不安。所以要在病人及家属能够接受的情况下，尽量要以改善这些症状为主适当地减少抗帕金森药物用量。必要时可加用泰必乐等多巴胺受体拮抗剂，当然不能服用毒性较大的药物。对于不能进食而又出现幻觉、妄想的病人，此时哪怕是使原有症状稍加重也必须尽快改善幻觉、妄想等精神症状。

3.3.1 症状波动

所谓“剂末现象”表现为左旋多巴的疗效持续时间缩短，药效减退约在每4h后出现。随着疾病的进展，“开”期越来越短，而“关”期越来越长。“晨僵”是发生在清晨的剂末现象。目前认为，可能由于脑内多巴胺能神经元进行性减少，对左旋多巴的转化能力和多巴胺储存、释放能力减退的缘故。

处理方法：

(1)调整左旋多巴：如增加左旋多巴给药次数、换用或交替使用左旋多巴控释剂。

(2)增强左旋多巴疗效的药物：使用思吉宁5mg，每早、午各1次或用恩他卡朋(国内已经试用，但未上市)，稳定血中左旋多巴和脑内多巴胺的浓度。

(3)加用或增加多巴胺受体激动药的剂量。

(4)改善左旋多巴的吸收：减少蛋白摄入、应用胃肠动力药，促进胃肠运动

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