碳青霉烯类的最新研究成果

碳青霉烯类的未来发展~

尽管碳青霉烯类药物是抗菌谱最广的一类抗生素，但其研究开发速度比较缓慢。从1979年国外学者开发出亚胺培南/西司他丁并于1985年上市后，1993年上市了帕尼培南/倍他米隆(倍他米隆是阴离子抑制剂和亚胺培南/西司他丁的联合药物，它可阻止药物进入肾小管，以预防肾脏的损害)，1994年美洛培南(Meropenem)又在日本上市。从这几种药物的特点及临床应用情况来看，碳青霉烯类药物所具有的良好效果已经得到了临床上的确认。我国于1998年12月批准了美洛培南原料药及其粉针剂的生产，相信该药物会在治疗感染症领域发挥更大的作用。从今后我国临床使用及市场发展态势来看，碳青霉烯类药物开始进入成长期，因此，随着我国抗生素工业的发展，以及当前严重存在的临床耐药菌，该类药物无疑是一种临床治疗感染症十分有效的药物，今后必定具有广阔的发展空间。抗生素的广泛应用，使得细菌的耐药性不断增加，给临床抗感染治疗带来新的挑战。而碳青霉烯类抗生素对多种耐药菌都具有很高的活性且抗菌谱广，已成为临床对抗耐药菌株有力的武器；随着对碳青霉烯类的结构、抗菌活性及临床作用的深入研究及新的碳青霉烯类的不断出现，其有望成为治疗严重感染的一线药物。

“至少是碳青霉烯类这样的高端抗生素，整治后基本上就剩外企的原研药了，国产的基本上都会被淘汰。”一位外企工作人员断言。 在卫生部公布的《全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案》规定，碳青霉烯类抗菌药物注射剂型不超过3个品规。 为此，记者采访了多家已完成抗菌药物遴选的二三级医院，他们均表示留下的碳青霉烯类抗生素都是原研药。然而，多位专家表示，目前尚无研究证明外资药的疗效好于国产药，中外差异更多来自于信任危机。 多家外企角逐碳青霉烯市场 自上世纪80年代中期亚胺培南（泰能）进入临床后，碳青霉烯类抗生素现已发展到亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、法罗培南、厄他培南、多尼培南、比阿培南7个品种。这类抗生素研发难度最大、生产工艺最复杂，却是目前抗感染药物中最有抵御能力的品种，也是目前抵御革兰氏阴性菌最高端的抗生素。 我国临床上常用的是亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、厄他培南和比阿培南，几个品种几乎都有原研药参与市场角逐，分别是美国默沙东公司的泰能与怡万支、日本住友制药的美平、日本第一三共制药的克倍宁，只有比阿培南是先声药业在我国首先上市，商品名为安信。 在这些品种中，怡万支主要是针对社区获得性的感染，有这类患者的医院都会考虑选用。那么，另外两个名额将在泰能、美平、克倍宁、安信和仿制药中产生。记者在采访中了解到，多数医院都选择了泰能和美平。 据中国药学会2005年对国内重点城市样本医院碳青霉烯类药物使用情况的统计，进口药品占据了80%，而国产药品仅占20%。业内人士分析，近年来，随着新产品的推出，这一比例不会有太大的变化，外资品种仍占主导。从价格上来看，美平每支的价格是190元，其仿制药深圳海滨药业的倍能和浙江海正药业的美特的价格在140元~150元之间。“虽然原仿药的价格差距大概在1/4左右，但是由于使用这类药物时，患者对其他抗生素基本都已经耐药，没有更多的选择，所以这样的价格差别基本‘被忽略’了。”一位外企的医药代表告诉记者。 医生为何不认国产药 天津市第一中心医院很早就完成了抗菌药物的遴选。药剂科主任王春革告诉记者，他们留下的是泰能、美平和怡万支。之前，该院还有倍能和克倍宁。“抗菌药物的遴选是由药事委员会决定的，在遴选时会充分尊重临床医生的需要，临床科室的主任亲自参与。”王春革介绍说，从临床医生反馈的信息看，进口药和国产药在效价上确实有差异，而且外资企业对上市前和上市后的研究比较充分，能够提供更加详细的数据支持，“医生们用起来更放心”。 据了解，碳青霉烯类抗生素在医院主要用于感染科、血液科和ICU的急救治疗。也正是因为“急”，这些科室选药就格外慎重。中国医学科学院北京协和医院感染科主任邓国华认为，医院选择什么品牌和品种还是以医生的用药体会为准，特别是这种“救命”的药，得保证“用上就得管事”。 首都医科大学附属北京朝阳医院ICU主任李文熊介绍，他们平时主要使用的是美罗培南和亚胺培南，主要以进口药为主。他的体会是，国产抗生素生产工艺不稳定，似乎感觉量不足，应该是1g的，实际仅有0.8g，所以抢救时很少用国产药。他也表示，“进口药可能纯度更高，不良反应更小，但是差别不大。” 那么，在GMP条件下生产的国产抗生素相比于外资产品，是否真的有差别呢？记者发现，药品说明书中美平是常温保存，而国产美罗培南要求避光、在20摄氏度条件下保存；美平的保质期是3年，国产的是2年。根据一项对照性试验结果，溶剂残存量如果以美平为1，国产药达到13~15。 卫生部医院管理研究所药事管理研究部主任吴永佩解释说，我国的注射剂中25%~30%是要在20摄氏度以下的阴凉库中保存的，国外需冷藏的注射剂仅有5%。这说明国产药的稳定性不够，杂质多，但是对疗效影响不大。一般情况下，医院的阴凉库地方有限，所以医院更愿意使用常温保存的产品。 中国抗生素专业委员会主任委员蔡年生教授也认为，对于抗生素来说，无论是国产还是进口，化学结构都是一样的。但是1支药中除了活性成分外还有非活性成分，工艺不同，就会造成杂质的不同，而杂质对临床效果有什么样的影响，是不是越纯越好，目前还没有研究可以证明。

对新型碳青霉烯类抗生素的开发主要从以下几方面进行：第一开发高效肾脱氢肽酶（DHP-1）抑制剂与有效活性药物联用，避免药物受DHP-1的降解而产生肾毒性；第二是对亚胺培南进行结构改造，使之对DHP-1稳定，而取消酶抑制剂单独使用；第三是增强抗铜绿假单孢菌的活性；第四开发口服品种，如英国葛兰素公司开发的GV?118819为酯型前药，口服吸收良好，在体内迅速水解成原药而发挥抗菌作用。已经上市或正在开发的药主要有以下六种。
美罗培南
美罗培南由日本住友制药公司与英国ICI制药公司开发，1994年最早在意大利上市，1999年进入中国市场, 商品名“美平”。它在国内开发较早，浙江海正药业股份有限公司于1998年取得美罗培南原料药和粉针剂批文，商品名“海正美特”。随后，深圳市海滨制药有限公司在2001年取得美罗培南原料药和粉针剂批文，商品名“倍能”。美罗培南是国内目前批文最多，应用最广泛的一个品种。
美罗培南是第二代碳青霉烯类广谱抗生素，也是第一个可单独使用的碳青霉烯类抗生素。它通过透过细菌细胞壁，对大多数β-内酰胺酶稳定，并且与青霉素结合蛋白（PBPS）有高度亲合性，因此美罗培南对需氧菌和厌氧菌具有广谱抗菌活性。
亚胺培南
亚胺培南由美国默克（Merck & Co.）公司（国内称：默沙东公司）在1979 年研制开发，也是其创制的第一个碳青霉烯类抗生素。亚胺培南西司他丁钠制剂于1985 年在德国首次上市，1985 年11 月26 日在美国批准上市。亚胺培南化合物专利在世界各国都已经没有约束力，但存在关于其物质、方法等专利方面的保护并且保护期限较长。
亚胺培南西司他丁钠，Imipenem and Cilastatin Sodium，为碳青霉烯类（培南类）复方抗生素，其主要成份为亚胺培南和西司他丁钠。亚胺培南是一种最新型的β-内酰胺抗生素-亚胺硫霉素，也是脒基衍生物，抗菌谱极广，对革兰阴性和阳性菌、需氧菌和厌氧菌均有良好抗菌活性。西司他丁钠为一种特异性酶抑制剂，它能阻断亚胺培南在肾脏内的代谢，从而提高泌尿道中亚胺培南原形药物的浓度。
亚胺培南西司他丁钠主要用于敏感菌所致的下呼吸道感染、腹内感染、妇科感染、泌尿生殖系统感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、败血症、心内膜炎等。也可用于手术前预防感染及防止手术后感染。亚胺培南西司他丁钠的主要不良反应是较多见皮疹、皮肤瘙痒、发热等过敏反应症状以及见恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状。
帕尼培南
帕尼培南/倍他米隆，别名：克倍宁。为碳青霉烯类（也成培南类）抗生素。对甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、链球菌属及粪肠球菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强，甲氧西林耐药葡萄球菌、粪肠球菌对本品耐药。对不动杆菌属作用突出，对脆弱拟杆菌、艰难梭菌等厌氧菌均有良好作用。适用于敏感细菌所致的严重感染：败血症、感染性心内膜炎、下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、细菌性脑膜炎、皮肤软组织适应症，及妇产科感染。
帕尼培南是日本三共株式会社研制的品种，1994 年3 月上市，是日本第一制药三共旗下的品种。2004 年全球帕尼培南/倍他米隆市场为0.86 亿美元，2005 年为0.73 亿美元。
该药的作用同于亚胺培南，对革兰阳性菌与阴性菌、需氧菌和厌氧菌都有强力抗菌作用。为了进一步提高安全性，该品与有机离子运送抑制剂倍他米隆（β-苯甲酰氨基丙酸，betamipron）1∶1 合成为复合制剂帕尼培南/倍他米隆。
厄他培南
厄他培南是美国默克制药公司开发的新型长效注射用培南类药物，对多重耐药肠杆菌有可靠疗效但不覆盖非发酵菌，具有良好药代动力学特性。商品名为“怡万之”。默克发言人Graeme Bell表示：“本品适用于不能确定感染由什么所引起的情况。”与亚胺培南和美罗培南相比，厄他培南侧重于治疗社区获得性感染。厄他培南批准的适应症有：腹腔内感染；社区获得性肺炎；有并发症的泌尿道感染；急性生殖系统感染；有并发症的皮肤软组织感染。
厄他培南2001年在美国上市，2006年默克全球销售为1.4亿美元。
法罗培南
法罗培南钠由日本山之内制药株式会社首先研制，并于1997年在日本获准上市，法罗培南唯一口服给药的培南类药物，使口服生物利用度得以大幅度提高。和其他已有的同类品种相比，法罗培南钠至少具有以下优势：（1）口服吸收好，不用注射给药，患者顺应性更好；（2）已上市药物均表现出不同程度的肾毒性，而法罗培南钠临床前研究中，犬连续给药26周，剂量达2000mg/kg，未见肾毒性；（3）抗菌谱进一步扩展，耐药菌株少。
因为看好法罗培南钠的前景，国内厂家纷纷加入。06年山东鲁南贝特制药有限公司首先取得法罗培南钠片剂批文，商品名：君迪，迄今已有7个厂家取得制剂批文， 5个厂家取得了原料药生产批文。还有法罗培南钠分散片、注射用法罗培南钠、法罗培南钠肠溶片在审评。法罗培南钠2007年第3季度进入我国医院市场。
比阿培南
比阿培南是由日本Lederle公司和美国氰氨公司于1989年开发的注射用碳青霉素烯类抗生素，2002年在日本上市，商品名为“Omegaei”。2008年，江苏正大天晴药业股份有限公司和南京先声东元制药有限公司取得了比阿培南原料药和粉针剂生产批文。两家厂家的比阿培南粉针剂均为0.3g规格，正大天晴药业的旗下的比阿培南商品名为“天册”和先声东元制药的商品名为“安信”。
比阿培南是新的培南类药物，具有广谱的抗菌活性，可抑制细菌细胞壁的合成，并能耐受多种β内酰胺酶的水解，与青霉素结合蛋白高度结合，对革兰阴性菌有良好的细胞穿透力，较少发生其他β -内酰胺类抗生素的细菌耐药性问题。本品分子的C 1 位上有1个β甲基，因而对人肾二氢肽酶-1（DHP-1）稳定，无需与DHP-1抑制剂西司他丁合用。
多尼培南
多尼培南，由日本盐野义公司研发，2005年9月首次在日本上市，商品名为 “Finibax”。其注射剂被批准用于治疗复杂性尿路感染和呼吸道感染。
在美国，本品用于治疗医院内获得性肺炎，包括呼吸器相关性肺炎（VAP）。本品吸入剂的开发曾见报道，主要用于治疗囊性纤维化患者的肺部感染。本品抗菌谱广，抗菌活性强，对各种需氧性、厌氧性G+和G-菌均有很强的抗菌活性。体外活性表明，本品对G+菌的活性强于美罗培南和比阿培南，与亚胺培南相当，对G- 菌的活性强于亚胺培南和比阿培南，但略低于美罗培南。小鼠感染模型实验显示，本品对多种G+和 G-菌感染有良好的保护作用。
多尼培南对绝大多数β-内酰胺酶稳定，包括青霉素酶、头孢菌素酶以及超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）。多尼培南对人脱氢肽酶（DHP-1）稳定，在体内不被DHP-1水解，可单独使用。
艾帕培南
在国内外无任何信息。

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江城哈尼族彝族自治县18978774251： 碳青霉烯类的最新研究成果都有哪些? ？
柏治连翘： 亚胺培南西司他丁钠,Imipenem and Cilastatin Sodium,为碳青霉烯类(培南类)复方抗生素,其主要成份为亚胺培南和西司他丁钠.亚胺培南是一种最新型的β-内酰胺抗生素-亚胺硫霉素,也是脒基衍生物,抗菌谱极广,对革兰阴性和阳性菌、需氧菌和厌氧菌均有良好抗菌活性.西司他丁钠为一种特异性酶抑制剂,它能阻断亚胺培南在肾脏内的代谢,从而提高泌尿道中亚胺培南原形药物的浓度.

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江城哈尼族彝族自治县18978774251： 碳青霉烯类的最新研究成果有哪些呢? ？
柏治连翘： 美罗培南是第二代碳青霉烯类广谱抗生素,也是第一个可单独使用的碳青霉烯类抗生素.它通过透过细菌细胞壁,对大多数β-内酰胺酶稳定,并且与青霉素结合蛋白(PBPS)有高度亲合性,因此美罗培南对需氧菌和厌氧菌具有广谱抗菌活性.

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柏治连翘： 尽管碳青霉烯类药物是抗菌谱最广的一类抗生素,但其研究开发速度比较缓慢.从1979年国外学者开发出亚胺培南/西司他丁并于1985年上市后,1993年上市了帕尼培南/倍他米隆(倍他米隆是阴离子抑制剂和亚胺培南/西司他丁的联合药物,它...

江城哈尼族彝族自治县18978774251： 碳青霉烯类的耐药性及产生机制 - ？
柏治连翘： 新的抗菌药物出现,总是伴随着细菌耐药性的产生,虽然刚开始使用时,细菌对碳青霉烯类的耐药性相当低,对常见病原菌的敏感率相当高,但碳青霉烯类与其他β-内酰胺类一样,在临床应用后即出现耐药菌株.亚胺培南在临床上已应用多年,...

江城哈尼族彝族自治县18978774251： 国内碳青霉烯类药物应用临床的有哪些? ？
柏治连翘： 在国内碳青霉烯类药物市场上,临床使用并在市场上销售的品种主要有亚胺培南/西司他丁、克倍宁及美罗培南.而亚胺培南/西司他丁已由默克公司在中国申请了行政保护.

江城哈尼族彝族自治县18978774251： 碳青霉烯类抗生素的特点? ？
柏治连翘： 目前在国内应用的碳青霉妇类抗生素有亚胺培南/西司他汀、美罗培南和帕尼培南/倍他米隆.该类抗生素对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌(包括铜绿假单胞菌)和多数厌氧菌具强大抗菌活性,对多数yS-内酰胺酶高度稳定,但对甲氧西林耐药葡萄球菌 和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差.

江城哈尼族彝族自治县18978774251： 什么叫烯类…烯类的概念是什么 - ？
柏治连翘： 烯类抗生素是抗菌谱最广,抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素,因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点,已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一.其结构与青霉素类的青霉环相似,不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替...

江城哈尼族彝族自治县18978774251： 碳青霉烯类抗菌药物及替加环素有哪些?碳青霉烯类抗菌药物及替加环素 ？
柏治连翘： 国内已经上市的品种有亚胺培南,美罗培南,帕尼培南,法罗培南,厄他培南,比阿... 5 比阿培南 是由Wyeth-lederle实验室研发的新型碳青霉烯类抗生素,于2002年11月在...

江城哈尼族彝族自治县18978774251： 碳青霉烯类抗生素的作用和常见的不良反应有哪些? ？
柏治连翘： 碳青霉条类为非典型P-内酰胺类抗生素的一种,具有抗菌 谱广,对G+和G-厌氧菌均有作用,抗菌作用强,对p-内酰胺 酶高度稳定,是迄今抗菌作用最强的一类抗生素.主...