肿瘤的发病机制

肿瘤的发病机制是什么？~

人体细胞内存在两种基因。一种是致癌基因 一种是抑癌基因。分为好些种类，失常会引起癌症

肿瘤在本质上是基因病。各种环境的和遗传的致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损害，从而激活原癌基因和（或）灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，继而引起表达水平的异常，使靶细胞发生转化。被转化的细胞先多呈克隆性的增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程，其中一个克隆相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质化），从而获得浸润和转移的能力（恶性转化），形成恶性肿瘤。 1．肿瘤发生的分子生物学基础 （l）癌基因 1)原癌基因、癌基因及其产物 癌基因是具有潜在的转化细胞的能力的基因。由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，称为原癌基因。原癌基因可被多种因素激活。 原癌基因编码的蛋白质大都是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体，如血小板生长因子（PGF），纤维母细胞生长因子（FGF），表皮细胞生长因子（EGF），重要的信号转导蛋白质（如酪氨酸激酶），核调节蛋白质（如转录激活蛋白）和细胞周期调节蛋白（如周期素、周期素依赖激酶）等。 2）原癌基因的激活 原癌基因的激活有两种方式：①发生结构改变（突变），产生具有异常功能的癌蛋白。②b.基因表达调节的改变（过度表达），产生过量的结构正常的生长促进蛋白。 基因水平的改变继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现，使细胞发生转化。 引起原癌基因突变的DNA结构改变有：点突变、染色体易位、基因扩增。突变的原癌基因编码的蛋白质与原癌基因的正常产物有结构上的不同，并失去正常产物的调节作用。通过以下方式影响其靶细胞：①生长因子增加；②生长因子受体增加；③产生突变的信号转导蛋白；④产生与DNA结合的转录因子。 （2）肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长，其功能的丧失可能促进细胞的肿瘤性转化。肿瘤抑制基因的失活多是通过等位基因的两次突变或缺失的方式实现的。 常见的肿瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神经纤维瘤病—1基因（NF－l），结肠腺瘤性息肉基因（DCC）和Wilms瘤基因(WT－1）等。Rb基因的纯合性缺失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等肿瘤，Rb基因定位于染色体13ql4，Rb基因的两个等位基因必须都发生突变或缺失才能产生肿瘤，因此Rb基因是隐性癌基因。 P53基因异常缺失包括纯合性缺失和点突变，超过50％的肿瘤有P53基因的突变。尤其是结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突变更为多见。 （3）凋亡调节基因和DNA修复调节基因 调节细胞进入程序性细胞死亡的基因及其产物在肿瘤的发生上起重要作用，如bcl－2可以抑制凋亡，bax蛋白可以促进凋亡，DNA错配修复基因的缺失使DNA损害不能及时被修复，积累起来造成原癌基因和肿瘤抑制基因的突变，形成肿瘤，如遗传性非息肉性结肠癌综合征。 （4）端粒和肿瘤 端粒随着细胞的复制而缩短，没有端粒酶的修复，体细胞只能复制50次。肿瘤细胞存在某种不会缩短的机制，几乎能够无限制的复制。实验表明，绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有一定程度的端粒酶活性。 （5）多步癌变的分子基础 恶性肿瘤的形成是一个长期的多因素形成的分阶段的过程，要使细胞完全恶性转化，需要多个基因的转变，包括几个癌基因的突变和两个或更多肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节和DNA修复基因的改变。 2．环境致癌因素及致癌机制 （1）化学致癌因素 1）间接作用的化学致癌物：多环芳烃，芳香胺类与氨基偶氮染料，亚硝胺类，真菌毒素。 2）直接作用的化学致癌物：这些致癌物不经体内活化就可致癌，如烷化剂与酰化剂。 （1）亚硝胺类，这是一类致癌性较强，能引起动物多种癌症的化学致癌物质。在变质的蔬菜及食品中含量较高，能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤。 （2）多环芳香烃类，这类致癌物以苯并芘为代表，将它涂抹在动物皮肤上，可引起皮肤癌，皮下注射则可诱发肉瘤。汽车废气、煤烟、香烟及熏制食品中； （3）烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等； （4）氯乙烯，目前应用最广的一种塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯单体聚合而成。可诱发肺、皮肤及骨等处的肿瘤。通过塑料工厂工人流行病学调查已证实氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潜伏期一般在15年以上； （5）某些金属，如铬、镍、砷等也可致癌。 化学致癌物引起人体肿瘤的作用机制很复杂。少数致癌物质进入人体后可以直接诱发肿瘤，这种物质称为直接致癌物；而大多数化学致癌物进入人体后，需要经过体内代谢活化或生物转化，成为具有致癌活性的最终致癌物，方可引起肿瘤发生，这种物质称为间接致癌物。放射线引起的肿瘤有：甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等 （2）物理致癌因素 离子辐射引起各种癌症。长期的热辐射也有一定的致癌作用，金属元素镍、铬、镉、铍等对人类也有致癌的作用。临床上有一些肿瘤还与创伤有关，骨肉瘤、睾丸肉瘤、脑瘤患者常有创伤史。另一类与肿瘤有关的异物是寄生虫。 （3）病毒和细菌致癌 1）RNA致瘤病毒：通过转导和插入突变将遗传物质整和到宿主细胞DNA中，并使宿主细胞发生转化，存在两种机制致癌：①急性转化病毒②慢性转化病毒。 2）DNA致瘤病毒：常见的有人类乳头状瘤病毒（HPV）与人类上皮性肿瘤尤其是子宫颈和肛门生殖器区域的鳞状细胞癌发生密切相关。Epstein barr病毒（EBV）与伯基特淋巴瘤和鼻咽癌密切相关。流行病学调查乙型肝炎与肝细胞性肝癌有密切的关系。幽门螺杆菌引起的慢性胃炎与胃低度恶性B细胞性淋巴瘤发生有关。 3．影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制 (1)遗传因素 1）呈常染色体显性遗传的肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或神经节的神经母细胞瘤。一些癌前疾病，如结肠多发性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等本身并不是恶性疾病，但恶变率很高。这些肿瘤和癌前病变都属于单基因遗传，以常染色体显性遗传的规律出现。其发病特点为早年（儿童期）发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官。 2）呈常染色体隐性遗传的遗传综合征如Bloom综合征易发生白血病和其他恶性肿瘤；毛细血管扩张共济失调症患者易发生急性白血病和淋巴瘤；着色性干皮病患者经紫外线照射后易患皮肤基底细胞癌和磷状细胞癌或黑色素瘤。这些肿瘤易感性高的人群常伴有某种遗传性缺陷，以上三种遗传综合征均累及DNA修复基因。。 3）遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用，而环境因素更为重要。决定这种肿瘤的遗传因素是属于多基因的。目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等。 （2）宿主对肿瘤的反应——肿瘤免疫 CD8+的细胞毒性T细胞在细胞免疫中起重要作用 1）肿瘤抗原可分为两类：①只存在于肿瘤细胞而不存在与正常细胞的肿瘤特异性抗原。②存在与肿瘤细胞与某些正常细胞的肿瘤相关抗原。 2） 抗肿瘤的免疫效应机制。肿瘤免疫以细胞免疫为主，体液免疫为辅，参加细胞免疫的效应细胞主要是（CTL）、自然杀伤细胞（NK）和巨噬细胞。 3）免疫监视。免疫监视在抗肿瘤的机制中最有力的证据是，在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治疗的病人中，恶性肿瘤的发病率明显增加。 （3）其他与肿瘤发病有关的因素

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　　（一）肿瘤：是机体在各种因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致细胞的异常增生而形成的新生物。肿瘤是基因疾病，其生物学基础是基因的异常。致瘤因素使体细胞基因突变，导致正常基因失常，基因表达紊乱，从而影响细胞的生物学活性与遗传特性，形成了与正常细胞在形态、代谢与功能上均有所不同的肿瘤细胞。肿瘤的发生是多基因、多步骤突变的结果。不同的基因的突变与不同强度的突变形成了不同的肿瘤。肿瘤的形态异常，是肿瘤病理诊断的依据。

　　（二）肿瘤的发病机制：人类对肿瘤发病机制的认识经历一个漫长的过程，从过去单一和物理致癌、化学致癌、病毒致癌、突变致癌学说上升到多步骤、多因素综合致癌理论。最成功例子来源于美国霍普金斯大学Vogelstein实验室对结肠癌的研究。他们发现在结肠癌发生过程中所经历的增生、良性肿瘤、原位癌和浸润癌多步骤过程中，始终贯穿一系列分子事件变化。发现腺瘤中有Ras基因突变和抑癌基因APC和DCC丢失，在癌中有Ras基因突变以及抑癌基因APC、DCC、P53丢失。结肠肿瘤的发生似乎是由于抑癌基因APC的杂合性丢失而开始的。APC的缺失可以发生于生殖细胞或体细胞，导致逐渐增大的良性腺瘤。在良性腺瘤中常有其中一个细胞发生Ras癌基因突变而导致进一步克隆性发展。随后发生的抑癌基因DCC和P53缺失促进了良性到恶性发展过程。从腺瘤到癌的演变过程中还伴有DNA损伤修复基因突变以及DNA甲基化状态的改变，因此，结肠癌变过程是一个多基因参与，多步骤过程。

　　（三）化学致癌物(chemical carcinogen)：目前认为凡能引起人或动物肿瘤形成的化学物质，称为化学致癌物。

　　根据其作用方式分为直接致癌物、间接致癌物、促癌物三大类。1）直接致癌物：是指这类化学物质进入机体后能与体内细胞直接作用，不需代谢就能诱导正常细胞癌变的化学致癌物。这类化学致癌物的致癌力较强、致癌作用快速，常用于体外细胞的恶性转化研究。如各种致癌性烷化剂、亚硝胺类致癌物等。2）间接致癌物：是指这类化学物质进入体后需经体内微粒体混合功能氧化酶活化，变成化学性质活泼的形式方具有致癌作用的化学致癌物。常见有多环芳烃、芳香胺类、亚硝胺及黄曲毒素等。3）促癌物：以称肿瘤促进剂，单独作用于机体内无致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤形成。常见的促癌物有巴豆油、糖精及苯巴比妥。

　　根据化学致癌物与人类肿瘤的关系以可分为肯定致癌物、可疑致癌物及潜在致癌物。1）肯定致癌物：是指经流行病学调查确定并且临床医师和科学工作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物。2）可疑致癌物：具有体外转化能力，而且接触时间与发癌率相关，动物致癌实验阳性，但结果不恒定，此外，这类致癌物缺乏流行病学方面的证据。3）潜在致癌物：一般在动物实验中可获得某些阳性结果，但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性。

　　化学致癌物的代谢活化：一般将未经代谢活化、不活泼的间接致癌物称为前致癌物(precarcinogen)；经过体内代谢转变为化学性质活泼，寿命极短的致癌物称为近致癌物(proximate carcinogen)。近致癌物进一步转变为带正电荷的亲电子物质，称为终致癌物(ultimate carcinogen)。终致癌物与DNA、RNA、蛋白质等大生物大分子共价结合而导致它们的损伤，从而引起细胞癌变。其中DNA是终致癌物攻击的主要目标。终致癌物与DNA结合导致DNA的化学修饰，形成致癌物-DNA加合物。在间接致癌物的代谢过程中涉及到一系列的酶类，其中最重要的活化酶是混合功能氧化酶系统。包括细胞色素P450和P448。

　　（四）物理致癌：电离辐射是最主要的物理性致癌困素，主要包括以短波和高频为特征的电磁波的辐射以及电子、质子、中子、a粒子等的辐射。电离辐射对生物靶损伤的机理主要是产生电离，形成自由基。自由基的性质非常活泼，可以破坏正常分子结构而使生物靶受伤。DNA是电离辐射的重要生物靶，尤其是嘧啶碱基对电离辐射的敏感性较高，腺嘌吟脱氨降解为次黄嘌吟，胞嘧啶脱氨降解为尿嘧啶。电离辐射对DNA的损伤主要是单链断裂及碱基结构改变。电离辐射引起DNA断裂，在细胞水平以染色体断裂形式表现出来，表现为多种染色体畸变方式，如重复、互换、倒位、易位等。染色体畸变的形成直接影响结构基因在基因组内的正常排列，或造成基因片段的丢失或重排，甚至能改变基因的调控机制。癌基因可突变及抑癌基因的失活可能起关键作用。

　　影响辐射致癌因素：器官敏感性、性别、年龄、遗传敏感性、吸咽、医疗照射方式。

　　与辐射有关的肿瘤：白血病、乳腺癌、甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。

　　（五）致瘤病毒：与肿瘤有关的病毒可分为致瘤性DNA病毒和致瘤性RNA病毒两大类。与动物或人类肿瘤有关的致瘤性DNA病毒有5大类；乳多空病毒类、腺病毒类、疱疹病毒类、乙型肝炎病毒以及痘病毒类。研究证明这些DNA病毒的致瘤性与其所含的病毒癌基因有关。这些癌基因多位于病毒基因组的早复制区，如SV40病毒大T抗原；人乳头状瘤病毒E6、E7；腺病毒的E1A、E1B等。这些DNA致瘤病毒的编码产物可与抑癌基因蛋白结合。

　　肿瘤病毒是一种生物性致癌因素，其作用特点是1）肿瘤病毒是具有生命的微生物，含有特殊的物质--核酸，可进行复制和遗传，产生子代病毒，继续发挥致癌作用。2）肿瘤病毒对动物和人类具有感染性，有些肿瘤病毒对某些细胞有特异的亲嗜性，产生不同的疾病并诱发肿瘤；3）肿瘤病毒的核酸可整合到宿主细胞DNA链上，通过不同的机制，使细胞发生恶变；4）有些肿瘤病毒基因组中有特殊的核苷酸序列，即病毒癌基因或转化基因，编码转化蛋白，使细胞发生转化恶变。

　　乳头状瘤病毒：两个亚型（HPV16、HPV18）与人宫颈癌发病相关，E6和E7是HPV的癌基因，其蛋白产物可以与P53结合，与Rb结合，从而导致这两种重要的抑癌基因蛋白产物失活或隆解。乙型肝炎病毒：与人类原发性肝细胞癌的发生有密切关系，HBX是HBV的癌基因，在转基因鼠中可诱发肿瘤。在原发性肿癌中P53突变率很高，HBV感染以及暴露于黄曲霉素被认为是原发性肝癌发病主要原因。EB病毒：与四种不同类型的人癌发病有关；Burkitt淋巴瘤（BL）、鼻咽癌（NPC）、HIV感染导致免疫抑制个体的B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤。人类T细胞白血病病毒（HTLV）：与人类T细胞白血病有关。

　　（六）肿瘤发病的学说

　　1）两次突变假说：以视网膜母细胞瘤为代表，该假说认为遗传型的肿瘤第一次突变发生在于生殖细胞，第二次突变发生于体细胞，因此解释了遗传型肿瘤发病年龄早，肿瘤表现为多发性和双侧性。散发性肿瘤的两次突变均发生于体细胞，故肿瘤发病迟，并且多是单发或单侧的。

　　2）癌变的二阶段学说：第一个为特异性的激发阶段，由使用一次小剂量的致癌物所引起，使正常细胞转变为潜伏性癌细胞。第二个为比较非特异的促进阶段，由促癌物促成，使潜伏性的癌细胞进一步发展成为肿瘤。

　　3）肿瘤发生的过程：<1>激发阶段：是正常细胞经致癌物作用后转变为潜伏性瘤细胞的过程。激发过程比较短暂，一般是不可逆的。激发过程具有诱变性质，即激发事件涉及到遗传突变。一般认为是细胞在增殖分裂过程中，基因受致癌因素作用发生突变，而这种突变以经细胞增殖分裂被固定，并能传代。<2>促进阶段：是潜伏性癌细胞经促癌物作用后转变成癌细胞的过程。促进阶段的初期具有可逆性，而后期是不可逆的。促癌物本身不具有诱变性，促癌过程是被激发细胞进一步增殖，逐步形成克隆的选择过程。其特点是单独作用无效，必须在激发之后间隔数周给予，才能使肿瘤出现加速生长。促进作用有可逆性，有剂量效应关系及阈剂量，故认为是肿瘤形成过程中较易受预的阶段，也是最容易取得干预防成效的阶段。

　　4）演变阶段：指肿瘤形成过程中，在促进阶段之中或之后，细胞表现出不可逆的基因组合，在形态或生物行为方面逐渐表现出肿瘤的特征，如生长加速、具有侵袭性和转移能力，以及生化、免疫性能改变等。演变可能涉及遗传物质的重大改变，如染色体的结构变异丢失、易位或嵌入。

正确预防肿瘤发生：需要知道的知识和操作技巧。
一，以下有关肿瘤（癌症）的知识你必须有所了解，不为所惑。
1，所有癌症都来自一个或数个具体致癌伤害的侵袭。
一个人受到致癌伤害侵袭不一定患癌，但是没有受到致癌伤害侵袭的人，绝对不会罹患癌症！这是我们能够轻松防范癌症的基础。不要相信“癌症来自运气不好”之类。
2，致癌伤害具有鲜明的两大特点：第一，它足以导致细胞凋亡，不是坏死也不是可逆性伤害。它介于急性损伤和可逆性轻微损伤之间。
我们知道急性中毒如黄曲霉素、亚硝酸盐、X射线灼伤等是不会带来癌变的。只有轻微中毒或辐射才具有致癌能力。
第二，致癌伤害必须反复持续存在，在实验小鼠要5-7周以上连续伤害，在人类要持续存在1-2年以上！
如果达不到持续存在的时间，伤害带来的各种病变都能被机体迅速修复恢复正常。癌变也就终止。
这两个特点决定了防范癌症的简单易行。你不必纠结于偶尔吃了亚硝酸盐含量多的腌菜，不必纠结于被污染物偶尔伤害，某种伤害只要不持续存在那么足够长时间，就不会有事。
就如X射线确定致癌。但是，我们偶尔照X光透视，绝对不会诱发癌变。
3，各种细菌感染病毒感染不会直接带来癌变。
所有最终导致癌变的感染，都是感染后又伴随其他致癌伤害侵袭的结果。比如幽门螺杆菌、人乳头瘤病毒HPV，以及乙肝病毒HBV等。
如果感染就能癌变，人类早就灭绝了。
4，凡是人群50％以上被该因素暴露，而癌症发病率低于1％者，这个因素就不是致癌的主要因素。
比如喝酒、吸烟、幽门螺杆菌感染、乳头瘤病毒感染等。
二，防癌操作技巧要点
1，生活中注意不要被任何不良刺激持续伤害到。
我们完全可以戒酒、戒烟，远离各种污染环境等。只要某种因素确定带来身体伤害，我们一定坚决避免长期接触。
所有伤害因素都只是偶尔伤害到你，你就根本不要担心。
2，要点中的要点：对于明知是伤害因素，而又无法摆脱的时候，你要高度重视，努力摆脱
这有两种情况。一个是职业需要，比如接触石棉纤维，呼吸工业废气等。这种情况下你一定自我做好劳动保护，或者干脆更换工作。
另一个就是你自身发生的负面情绪困扰。
负面情绪作用于人，当达到某种严重程度，就符合致癌伤害的两个特点而导致癌变。关键的，它不能被轻松解决掉。
求助专业帮助，是能给大家的唯一建议。面对各种负面情绪体验，你不要觉得无所谓，自己扛，要勇于承认它的存在。

几乎所有的肺癌病例都与吸烟有关。吸烟者死于肺癌的几率是非吸烟者的10-13倍。吸烟越多，吸烟时间越长，开始吸烟的时间越早，肺癌的死亡率就越高。卷烟含有多种致癌物质，被动吸烟也会导致肺癌。在女性中，吸烟的丈夫患肺癌的风险要高出50%。

免疫力下降 体质变酸 气郁成结

是生活习惯疾病。

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贰佳宁泽： 恶性肿瘤的病因,指的是肿瘤发生的原始动因.它包括内源性因素和外源性因素.内源性因素指的是机体内部结构和功能的改变,如遗传、免疫、代谢、神经体液调节等.外源性因素,主要指人们赖以生存的自然界中的各种致癌因素,如物理的...

张家界市15784475128： 肿瘤的发生机制有哪些呢? ？
贰佳宁泽： DNA病毒如EB病毒与鼻咽癌、伯基特淋巴瘤有关,人类乳头状病毒感染与宫颈癌有关,乙型肝炎病毒与肝癌有关

张家界市15784475128： 肿瘤的发病原理及特点是什么? ？
贰佳宁泽： 肿瘤,细胞在致癌因素作用下,基因发生了改变,失去对其生长的正常调控,导致单克隆性异常增生而形成局部的肿块.根据肿瘤的生物学特性及其对机体的危害性的不同,肿瘤可分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类.前者生长缓慢,与周围组织界限清楚,不发生转移,对人体健康危害不大.后者生长迅速,可转移到身体其他部位,还会产生有害物质,破坏正常器官结构,使机体功能失调,威胁生命.另可参见【瘤】【肿瘤】.