雌激素受体的雌激素受体的信号转导途径

雌激素受体的简介~

雌激素受体包括两大类：一是经典的核受体，包括ERα和ERβ，它们位于细胞核内，介导雌激素的基因型效应，即通过调节特异性靶基因的转录而发挥“基因型”调节效应；二是膜性受体，包括经典核受体的膜性成分以及属于G蛋白偶联受体家族的GPER1（GPR30）、Gaq-ER和ER-X ，它们介导快速的非基因型效应，通过第二信使系统发挥间接的转录调控功能，其中一些似乎只在脑局部起作用。这两类受体在机体内的分布具有组织/细胞特异性，参与了对诸如生殖、学习、记忆、认知等多种功能的调节。雌激素受体（estrogen receptor，ER）可位于细胞膜、细胞质或细胞核。经典的核受体位于细胞核，其蛋白质在翻译后短暂位于胞浆，故可在细胞质检测到。扩散到细胞核的雌激素与其核受体结合后引发基因调控机制，调节下游基因的转录。近年研究就发现经典雌激素受体也可位于细胞膜或细胞浆，雌激素与其结合后启动第二信使系统。雌激素在人体介导了很多生物学效应，而最初人们认为它的功能只受核受体的调控，即雌激素以自由扩散形式通过质膜，并与核受体紧密结合，通过结合靶基因上的雌激素应答元件（estrogen response element, ERE）调节基因表达或与其他核蛋白相互作用以改变基因的转录活性。近年的研究还发现了很多可介导快速非基因效应的膜性雌激素受体，如G蛋白偶联雌激素受体1（G protein-coupled estrogen receptor 1，GPER1）又叫G蛋白偶联受体30（G protein-coupled receptor 30，GPR30）、Gaq-ER 和ER-X，经典核受体也具有膜性成分。本文就雌激素两种受体的结构、信号转导途径及其组织分布作一综述。

核受体型 指经典的核受体也可见于细胞膜，故称核受体型膜受体。早在1977年，Pietras等发现雌激素可以通过细胞膜结合位点快速上调子宫内膜细胞cAMP水平，因而推测存在胞膜性ER（membrane estrogen receptor，mER）。1995年Pappas等首次证实质膜上存在ERα，可以与针对核受体不同结构域的各种抗体相互作用，提示两种受体结构极为相似。越来越多的证据认为经典的ERα可以定位于胞膜，作为膜性雌激素受体，表达于MCF-7人乳腺癌细胞膜，Song等运用激光共聚焦发现在雌二醇（E2）刺激下，经典的ERα转位至细胞膜。Razandi等在CHO细胞中发现ERα和ERβ除了在细胞内表达外，细胞膜上也有分布。与细胞内受体相比，膜性受体只占2%~3%。核受体类似型 意即与核受体结构类似但不完全相同的膜性受体。用针对ERα不同结构域的多种抗体， 发现在子宫中存在5种分子量不同的蛋白质。因此，有理由认为存在膜性ER，它们虽然与核ER有关，但结构有差别。所有这些雌激素结合蛋白可能来自核受体不同的剪切方式。这就使它们可以插入跨膜区，保存核受体的配体结合结构域，丢弃DNA结合结构域和其他部分，从而产生多种膜受体，如ERα的变异体ER-46。膜性受体GPER1 GPER1也叫GPR30，是真正意义上的膜性受体，为一类由375个氨基酸残基组成的7 次跨膜的G蛋白偶联受体（G protein-coupledreceptor，GPCR）。Bologa等发现了一种非固醇类化合物G-1，它与ERα和ERβ的亲和力非常低，而与GPR30亲和力却是雌激素的近两倍，因此被广泛用于研究GPR30的生物效应中，也因此被国际药理学联合会（IUPHAR IUP）命名为GPER1。目前关于GPER1亚细胞位点的学说仍存在争议。传统理论认为，GPCR配体结合位点均位于细胞外表面，但现已证实，当其配体为脂溶性时，GPCR亦可在细胞质内或核内结合配体产生功能。在不同组织来源的细胞中，GPER1与配体结合时均具有高亲和力、高异性、可置换性等膜受体的特性，同时，RT-PCR和免疫细胞化学检测所得的结果也提示其主要位于细胞膜上。雌激素可自由通过胞膜的特性使GPER1亦有位于细胞内的可能，Revankar等将绿色荧光蛋白（GFP）与GPER1结合，并使用各种亚细胞结构标记物作为定位对照，在共聚焦荧光显微镜下发现GPER1-GFP复合体主要沉积于细胞内质网上，Ga亚基与Gbg亚基结合，提供GPER1启动的必要信号，在适当的条件下，胞内GPER1可能向细胞表面易位。Sakmoto等用细胞内细胞器标记物和免疫电镜等特殊标记显示GPER1主要定位于神经元的高尔基复合体而非细胞表面。我们的工作发现GPER1主要位于海马锥体细胞胞浆内的膜性结构如粗面内质网，也见于细胞膜和线粒体。造成这种差异的原因可能是各实验室所用抗体的不同、或者细胞的状态不同等。其他类型 新近发现的膜性受体还包括ER-X和Gaq-ER。ER-X不同于经典的核受体，也不是核受体的变异体，它与ERα有相同的C区域，但它不是ERα的剪切体，可能是一种新的基因。Paech等发现高表达的ER-X见于野生型与ERα基因敲除鼠、转基因AD模型鼠生后1~7天而非成年的新皮质、下丘脑、小脑，缺血性脑损伤或可以诱导其表达。它可能具有引导脑自分泌和旁分泌的功能，有保护神经元的作用。Qiu等用全细胞记录方法在敲除GPER1豚鼠的弓状核中发现了一种依赖Gaq蛋白的膜性受体，它不同于其他膜性受体而是一种调节GABAB受体去敏感化的ER，主要通过Gaq蛋白激活磷脂酶C介导向上的蛋白激酶、调控蛋白激酶A，并最终改变基因的转录活性。它也属于G蛋白偶联受体家族，于是将其命名为Gaq-ER。

雌激素细胞内信号转导包括：核启动的类固醇信号传送（nuclear-initiatedsteroidsignaling，NISS）即基因组作用模式和膜启动的类固醇信号传送（membraneinitiatedsteroid signaling，MISS）即为非基因组作用模式。 MAPK/ERK信号转导途径——ER活化MAPK/ERK的过程主要靠相关分子形成复合体来介导，主要有ERα-Shc-IGFR复合体和PELPl/MNAR-ER-Src复合体。前者主要是在Shc 的PTB/SH2 结构和ERa 的AF-1的参与下，通过磷酸化的Shc、IGFR与ERα结合，从而发挥生物效应。而后者中，PELP1/MNAR既定位于细胞核又定位于细胞膜，MNAR 和PELP1上有两种不同的模体，可以分别ERa、c-Src结合形成复体，从而发挥作用。PI3K/Akt信号转导途径——PI3K与多种细胞因子转导途径相关，已有报道PI3K可以与EGFR和IGFIR相互作用，即可能有ERct-PI3K-生长因子受体复合体的存在，IGF-1R是乳腺癌细胞增殖的关键受体，主要通过PI3K/Akt途径抑制细胞的凋亡。PI3K 可以介导多种细胞效应，而Akt则是PI3K的下游分子，Akt的活化能是因为ERα与PI3K相互作用。雌激素可以通过Ras/PI3K/Akt通路诱导凋亡相关蛋白BAD的磷酸化，提PK3K/Akt 信号通路在雌激素抵抗肿瘤坏死因子、超氧化物等因素诱导凋亡的过程中具有潜在的重要意义。JNK信号转导途径—— 在表达ER的CHO细胞中，E2通过ERβ激活JNK，而通过ERα抑制这种激酶。JNK可以诱导细胞的凋亡作用，但有些激活JNK亡信号被存活信号通路所阻断，包括NF-kB、Akt/PKB和ERK。GPER1介导的信号转导途径MAPK/ERK信号转导途径—— 雌激素结合GPER1通过下游分子Src、Ras、Raf、Mek级联快速激活ERK，促进细胞增生并延长其生长周期。MAPK激活后在胞质中激活一系列其他蛋白激酶或进入核内引起转录因子AP-l、NF-kB磷酸化而调控基因的表达。用MCF-7乳腺癌细胞实验首次证实雌激素可以通过激活ERK信号级联反应刺激乳腺细胞的增生。GPER1介导的MAPK途径和下文介绍的PI3K途径都是通过反式激活EGFR来完成的。PI3K/Akt途径——ER介导的PI3K-Akt-NO转导途径中，ER主要靠和其他配体结合成聚合体来起作用，如在血管内皮细胞中，膜ERα与Gai的偶联才促进雌激素刺激eNOS的活化。在单层扁平上皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞以及脂肪细胞中大量存在的小窝结构中，也是形成了一个ERα/纹蛋白/小窝蛋白/eNOS复合体来发挥作用的。GPER1介导的转导途径主要靠PI3K-Akt-NO途径来完成，雌激素与GPER1结合后，激活磷脂酰肌醇-3（PI3）激酶，进而激活蛋白激酶B(Akt)激酶，调节eNOS活性，产生NO。Vivacqua等发现活化的EGFR同时还能动员胞内钙离子和激活磷脂酰肌醇-3激酶-Akt（PI3K/Akt）途径，同样达到促细胞增殖的效果cAMP/PKA途径—— 雌激素可以通过GPER1活化腺苷酸环化酶（AC），并通过其作用使胞内环磷酸腺苷（cAMP）增加，激活cAMP依赖的蛋白激酶A（PKA），使Raf-1失活而减少ERK的量, 进而调控细胞生长。如雌激素可刺激cAMP-PKA途径活化，激活cAMP反应元件介导的转录活性，而使细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）的表达增高加速器分裂增殖。Ca2+途径——Revankar等用离体研究发现在调节Ca2+途径来实现生物效应；Dennis等发现在转染了GPER1的SKBr3细胞也存在这种现象。Romanò等在体研究发现GPER1参与了雌激素对下丘脑促性腺激素释放激素细胞内Ca2+的调节并涉及到GABAA受体。
ER-X和Gaq-ER介导的信号转导途径
ER-X介导的雌激素受到脑发育以及缺血性脑损伤的调节并涉及到MAPK-ERK1/2信号途径，ERK1和ERK2 的激活对神经元的存活和生长非常重要。Qiu等在敲除ER鼠下丘脑的弓状核用一种作用与雌激素相仿的非甾体类混合物STX来靶向标记PLC-PKC-PKA，由此发现Gaq-ER参与了对PLC-PKC-PKA途径的调节，具体程可能是：雌激素通过结合受体来激活Gaq，激活的Gaq再激活PLC，从而使PIP2水解出DAG激活PKC，PKC活化cAMP，升高的cAMP再激活PKA，从而使胞膜的钾离子通道打开诱发相应的生物学效应。

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庆元县18251204584： 简述激素细胞膜受体介导的信号转导途径 - ？
狄畅明竹： 细胞外信号(第一信使)作用到并结合细胞膜受体,导致受体变构并活化,通过偶联的G蛋白或酶、或受体本身激酶活性、或组成的离子通道开放,将胞外信息传递到胞内,产生第二信使,继而激活相应的酶,行使快速的生理代谢反应调节功能.或者活化转录因子,转位到细胞核中调节基因表达.

庆元县18251204584： 请问什么叫做“雌激素暴露” - ？
狄畅明竹： 乳腺癌是最常见的上皮细胞肿瘤之一,严重危害女性的健康.据统计全世界每年大约有120万女性发病,50万人死亡,且发病率呈逐年增高趋势,在原发病率较低的亚洲增高趋势更加明显[1]. 病因学研究显示乳腺癌的发生可能与遗传、环境、...

庆元县18251204584： 转导的主要途径 - ？
狄畅明竹： 细胞内受体分布于胞浆或核内,本质上都是配体调控的转录因子,均在核内启动信号转导并影响基因转录,统称核受体.核受体按其结构和功能分为类固醇激素受体家族和甲状腺素受体家族.类固醇激素受体(雌激素受体除外)位于胞浆,与热休克蛋白(HSP)结合存在,处于非活化状态.配体与受体的结合使HSP与受体解离,暴露DNA结合区.激活的受体二聚化并移入核内,与DNA上的激素反应元件(HRE)相结合或其他转录因子相互作用,增强或抑制基因的转录.甲状腺素类受体位于核内,不与HSP结合,配体与受体结合后,激活受体并以HRE调节基因转录.

庆元县18251204584： 若分泌物为雌性激素,则相应的受体位于细胞的内部还是外部为什么 - ？
狄畅明竹： 雌性激素是一种类固醇激素,激素可以通过扩散作用进入细胞,所以受体在细胞内部.

庆元县18251204584： 简述经膜受体介导的信号转导途径.？
狄畅明竹：(1)受体-G蛋白-Ac途径:激素为第一信使,带着内外界环境变化的信息,作用于靶细胞膜上的相应受体,经G-蛋白耦联,激活膜内腺苷酸环化酶(Ac),在Mg2+作用下,催化ATP转变为环磷酸腺苷(cAMP),则细胞内的cAMP作为第二信使,...

庆元县18251204584： 雌激素的作用机制是怎样的?雌激素的作用机制是怎样的,有谁知道吗? ？
狄畅明竹： 雌激素一般认为激素与靶器官细胞核中的雌激素受体(ER)作用而产生生物效应.人雌激素受体(hER)基因位于6q号染色体,编码.595个氨基酸,是性激素大家族中之...

庆元县18251204584： 求论文:举例说明细胞信号传递的多通路、多环节、多层次和网络调控及其意义. - ？
狄畅明竹： 细胞信号转导的传递途径主要有哪些? 1.G蛋白介导的信号转导途径 G蛋白可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合.由x和γ亚基组成的异三聚体在膜受体与效应器之间起中介作用.小G蛋白只具有G蛋白亚基的功能,参与细胞内信号转导.信息分子与受...

庆元县18251204584： 具有跨膜信号传递功能的受体可分为? - ？
狄畅明竹： 具有跨膜信号传递功能的受体可以分为离子通道偶联的受体、G蛋白偶联的受体和与酶偶联的受体(催化性受体).