药物代谢之细胞色素酶CYP450

~ 药物进入体内会在一系列酶的作用下被催化为极性分子，发挥药效或者被正常代谢体系排除天外的过程就是药物代谢，这是机体的一种自我保护方式。药物代谢已经成为药理研究的重要部分。研究药物在体内的代谢过程及其化学变化，对于阐述药理作用、毒性研究、结构修饰等都具有重要意义，而药物代谢的过程最重要的角色便是参与其中的各种酶，包括细胞色素酶P450、还原酶、过氧化物酶、单加氧酶和水解酶。细胞色素 CYP450抑制分析是药物发现过程的重要组成部分，因为药物之间的不利相互作用将导致药物开发计划终止、药物撤市或限制治疗用途。由于需要在药物发现过程的早期淘汰表现不佳的候选药物，使得体外 ADME 分析也需尽早开展。今天我们来讨论下细胞色素酶P450的各个亚型，以及计算机方法在预测药物上的运用。

细胞色素酶P450

细胞色素酶P450（cytochrome P450 enzyme system, CYP450）主要存在于肝脏和其他组织的内质网中，是一类血红蛋白偶联单加氧酶，其发挥作用需要辅酶NADPH和分子氧的共同参与，主要参与药物的生物转化中氧化反应，包括失去电子、脱氢反应和氧化反应，CYP450是主要的药物代谢酶系。CPY450通过活化分子氧，使得其中一个氧与有机分子结合，同时将另一个氧原子还原为水，通过这种方式在药物分子中引入氧。CYP450催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应；烯烃、多核芳烃以及卤代笨的环氧化反应；仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应；胺类的脱氨反应；将胺转化为N-氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应等。具体参与代谢类型如下：

CYP450是一组酶的总称，有许多同工酶和亚型组成，命名时用CPY代表CYP450,其后加阿拉伯数字表示CPY450的家族成员，例如CYP1、CPY2、CPY3等，在数字后加字母，则代表亚家族，如CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E等。CPY450最早发现与20世纪60年代，目前已经报道的CPY基因至少有57个，被分为18个家族和43个亚家族。虽然肝微粒体中有多个CPY450亚型，但参与药物代谢的酶只有少数几个，其中参与度最高的是CPY3A4。下图为CYP3A4与血红素和酮康唑结合结构图：

下表展示了人不同亚型的CYP在药物代谢中的作用

其中，CYP3A4含量在肠道中占CPY总量的70%，在肝脏中占总量CYP的30%，抑制CPY3A4会导致药物在血液浓度的增加可能引起毒副作用，激活CPY3A4则会增强其对药物的代谢，有可能降低药效。有研究表明一些药物是CPY3A4底物的同时，也是P-糖蛋白（P-gp）的底物，一些药物通过被动转运进入肠道上皮细胞，会被CYP3A4代谢，同时又被P-gp外排至肠腔，是的药物在肠道细胞核肠腔之间形成一个连续的反复循环，导致药物减少吸收，限制了药物进入循环系统的量。许多阿片类镇痛药都被 CYP3A4 代谢, 同时又是 P-gp 的底物、抑制剂或诱导剂。在与抗逆转录病毒药物合用时通常会发生由 P-gp 和 CYP3A4 介导的 DDI。美沙酮的血药浓度会受利托那韦影响而明显减少, 因为利托那韦诱导 CYP3A4 使美沙酮的代谢增加, 同时抑制了 P-gp 对它的外排。

计算机预测方法药物代谢

在药物发现早期利用计算机模型预测药物可能参与的代谢，将极大节省药物研发的成本和提高药物发现的成功率。包括预测CPY450底物、抑制剂、代谢位点和代谢产物的预测，下面介绍几种CPY450药物代谢预测的计算机工具：

总结

由于该主题对药物发现的重要性，预计代谢预测软件的势头将在可预见的将来保持下去，但缺乏高质量的数据将不可避免地阻碍其进展，同时算法的精度也有进一步提升的空间。当前，由于CYP代谢与I期药物代谢密切有关，因此重点一直放在CYP代谢上，但其他清除途径有关的酶同样需要倾注更多的注意力，例如谷胱甘肽转移酶和磺基转移酶等。

参考文献

Tyzack J D, Kirchmair J. Computational methods and tools to predict cytochrome P450 metabolism for drug discovery[J]. Chemical biology & drug design, 2019, 93(4): 377-386.

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兴宁市19141118052： 细胞色素P4501A1是什么? - ？
索奖路得： 细胞色素P450(cytochromeP450或CYP450,简称CYP450)代表着一个很大的可自身氧化的亚铁血红素蛋白家族,属于单氧酶的一类,因其在450纳米有特异吸收峰而得名.它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢.根据氨基酸序列的同源程度,其成员又依次分为家族、亚家族和酶个体三级.细胞色素P450酶系统可缩写为CYP,其中家族以阿拉伯数字表示,亚家族以大写英文字母表示,酶个体以阿拉伯数字表示,如CYP2D6、CYP2C19、CYP3A4等.其中细胞色素p4501A1是其中一个家族

兴宁市19141118052： 参与体内药物代谢的酶主要是 - ？
索奖路得： 药物代谢酶包括参与Ⅰ相代谢的细胞色素氧化酶CYP450超家庭(CYP1A1/2、1B1、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4/5/7)、乙醛脱氢酶(ALDH)、乙醇脱氢酶(ADH)、二氢嘧啶脱氢酶(DPD)等和参与Ⅱ相代谢的N-乙酰基转移酶(NAT1/2)、尿苷三磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)、硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)等.其中细胞色素氧化酶P450是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶,参与大多数内源性物质(如脂肪酸、维生素、胆酸)的代谢,外源性物质(如药物)的解毒,前致癌物质(如芳香类物质)的激活,在药物代谢中发挥重要的作用.

兴宁市19141118052： 细胞色素C跟细胞色素P450是不是一个东西?? - ？
索奖路得： 不是同一个东西细胞色素P450(cytochromeP450或CYP450,简称CYP450)为一类亚铁血红素—硫醇盐蛋白的超家族,它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢.细胞色素C是一种细胞色素氧化酶,是电子传递链中唯一的外周蛋白,位于线粒体内侧外膜.提取率受很多因素影响啊.不同的PH值提取率就不同啊, http://www.surfactant. ... w.aspx?id=940

兴宁市19141118052： CYP2E1什么意思 - ？
索奖路得： 细胞色素 P4502E1(CYP2E1)是一种I相毒物代谢酶,它是代谢某些外源性和内源性化合物的重要酶系,是 CYP450 代谢酶家族中的重要一员.

兴宁市19141118052： CYP 450 2D6用中文怎么说?谢谢 - ？
索奖路得： CYP450 3A4和2D6是肝细胞色素P450药物代谢酶家族中两钟最重要的酶,分别参与了整个酶系代谢药物中60%和30%的药物代谢.通过对CYP3A4和2D6酶的研究可以进一步明确药物相互作用的机制,预防和减轻药物间的相互作用,最大限度地提高药物有效性和安全性,也可用于新药的筛选与安全性评价.同时通过测定CYP3A4和2D6酶活性可以指导临床合理地联合用药,预测药物潜在毒性和可能发生的不良反应.

兴宁市19141118052： 外源性化合物 - 药物在肝脏内是如何转化?药物在肝脏内是如何转化的 ？
索奖路得： 药物在体内的过程分为吸收、分布、代谢、排泄1)吸收:除去只要求发挥局部作用的药物外,药物必须通过不同途径吸收人血,并且达到有效血浓度时,才能发挥作用....

兴宁市19141118052： 药物代谢部位与细胞色素P - 450的作用有哪些? ？
索奖路得： 药物代谢部位与细胞色素P-450的作用:药物被代谢 的主要部位是在肝脏的内质网,特别是滑面内质网的微粒体内存 在的药酶,它是一组混合的氧化酶体系,其中最重要的...