小细胞肺癌临床实践指南

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概述

SCLC占所有肺癌的15，大约98的SCLC与吸烟有关。其余的可能与环境和遗传因素有关。2004年，预计美国有26,000个SCLC新发病例。SCLC比NSCLC生长速度快且较早发生广泛转移，大约67的SCLC患者就诊时已存在明显胸腔外转移，其余33的患者肿瘤局限于胸部的一个放射野内，被称之为局限期。SCLC对放疗和化疗高度敏感，但绝大多数患者最终会复发。几乎所有SCLC最终会发展到广泛期，因此，治疗手段主要是联合化疗，病变局限于胸腔时可联合放疗。联合化放疗可治愈部分局限期SCLC。虽然治愈NSCLC的主要手段是手术切除，但仅适用于2~5局限期SCLC患者。

病理

SCLC是恶性上皮肿瘤，癌细胞的胞浆少、边界不清、染色质呈细小颗粒状，核仁常缺如或小而色淡。细胞成圆形、椭圆形或纺锤形，核形明显，有丝分裂指数较高。组织学上分为小细胞癌和混有鳞癌、腺癌、大细胞癌的混合型SCLCs。尸检发现伴非小细胞癌分化者高达30，但这在未曾治疗的标本中很少见，由此提示致癌物可能作用于可多向分化的多能干细胞。

分化成小蓝细胞的肿瘤包括SCLC、肺外小细胞癌、梅克尔细胞瘤、类癌、非典型类癌、大细胞神经内分泌癌、淋巴瘤、小细胞肉瘤和其他神经内分泌肿瘤。原发于肺外的小细胞癌可发生在鼻咽、胃肠道和泌尿生殖道。肺部及肺外小细胞癌有相似的临床生物学行为，都易发生严重而广泛的转移，但肺外小细胞癌并不伴有3P缺失，说明存在不同的发病机制。

几乎所有SCLC的角质素、上皮膜抗原和甲状腺转录因子（TTF-1）免疫反应呈阳性表达，说明存在向上皮细胞的分化。同时，多数肿瘤也向神经内分泌和神经分化，表现为嗜铬粒蛋白A（chromogranin A）、神经特异的烯醇酶、神经细胞黏附分子（NCAM）和突触素等免疫反应阳性。但是，我们不能据此而区分SCLC和NSCLC，因为在10以上的NSCLC中，至少有一种神经内分泌标志呈阳性反应。

SCLC的副癌综合征表现形式多种多样，包括神经和内分泌副癌综合征。常见的神经系统综合征有兰-伊综合征、癌相关的脑脊髓炎和感觉神经病。兰-伊综合征表现为近端腿无力，这是由抗“电压门控钙通道”的自身抗体所引起的。脑脊髓炎和感觉神经病是由患者体内的抗-Hu所致，此抗体可与小细胞癌和人神经RNA结合蛋白产生交叉反应，引起多种症状和体征。SCLC也可产生多种多肽激素，包括ACTH和升压素，从而导致库欣综合征和低钠血症。

临床表现、分期和预后因素

SCLC的临床表现主要是咳嗽、呼吸困难、体重减轻和衰弱，伴随或不伴随阻塞性肺炎，这些症状是由肺门处较大肿块及肿大的纵隔淋巴结所引起。有时也表现为周围性小结节，但很少有单个孤立的周围结节而不伴纵隔淋巴结肿大。细针穿刺的活检病理不能把SCLC与典型或不典型类癌或神经内分泌肿瘤相区别，在这种情况下，建议手术切除并根据纵隔淋巴结进行分期。

SCLC依侵犯范围可分为两期：（1）局限期：病变局限于同一侧胸腔并在单一可耐受的、安全照射野内。（2）广泛期：肿瘤超出一侧胸腔、恶性胸腔积液、心包积液或血行转移。对侧纵隔和同侧锁骨上淋巴结转移通常划入局限期，而对侧肺门和锁骨上淋巴结转移就归入广泛期。约2/3患者有明显血行转移，表现为对侧肺、肝、肾上腺和/或骨髓转移。同步化放疗是局限期SCLC的标准治疗，而化疗是广泛期的标准治疗。胸部放疗对部分局限期患者具有重要作用，但是，如果出现对侧肺门和锁骨上淋巴结转移以及心包或恶性胸腔积液，就不再适合放疗。约67患者就诊已有明显转移，常见转移脏器是肝、肾上腺、骨、骨髓及脑。

包括局限期在内的所有SCLC患者都需要全身治疗。是否进行胸部放疗根据分期而定，放疗只适用于局限期而一般不用于广泛期SCLC。分期检查包括胸部X线检查、体格检查、胸腹部CT扫描、头颅MRI或CT；骨扫描；当出现血细胞减少或其他转移时，可做单侧或双侧骨穿检查或活检。仅出现骨髓侵犯的广泛期SCLC患者不足5。PET扫描可用于分期。

临床上不能仅根据症状或实验室检查结果来确定肿瘤侵犯范围。约30碱性磷酸酶水平正常或无症状患者的骨扫描呈阳性；10～15新就诊患者头颅CT或MRI扫描发现中枢神经系统转移，其中约30无症状。脑转移的早期治疗可减少慢性神经性疾病的发病率。SCLC生长非常快，大多数患者在8周内出现典型症状，因此不要为了完成分期而延误治疗超过7～10天，因为病情会在这一段时间内明显加重。

PS评分低、广泛期、体重下降、多部位肿瘤侵犯和瘤体过大等都是重要的不良预后因素。在局限期，女性、70岁以下、Ⅰ期、LDH水平不升高等预后较好。在广泛期，LDH正常、单个转移灶者预后好，累及器官的数量与预后负相关，肝转移的预后更差。出现内分泌副癌综合症者预后大都较差。

初始评估

病史和体检及病理报告是至关重要的。分期通常应包括胸部放射检查、胸部和上腹部（包括肝和肾上腺）CT扫描、头颅MRI或CT及其增强扫描，因MRI的敏感性高于CT而优先考虑。另外还建议进行骨扫描，若发现异常，则做异常区X线检查。

由于SCLC患者大都比较虚弱，因此常规检查血常规和血小板计数、血清电解质、肝功能检查、钙、LDH、BUN和血清肌酸等。如果临床需要，特别是要做胸部放疗时，还应进行肺功能、心电图和心功能检查。

虽然存有较大争议，但在许多治疗中心仍对局限期SCLC患者进行单侧骨髓穿刺和活检，而明显播散者则不再做骨穿。骨髓针吸活检的指征包括出现有核红细胞、白细胞减少或血小板减少，或LDH升高，或为了评价可影响治疗的合并症，约5～10的局限期患者因发现骨髓转移而划入广泛期，并因此改变了治疗方案。如果胸部X线摄片发现胸水，则建议进行胸腔穿刺。如果穿刺是恶性渗出或发现恶性细胞则患者被归为广泛期；如果胸水不呈血性或非渗出性，根据临床排除胸水是由肿瘤引起者，胸水不影响临床分期。

老年患者

世界人口正趋向老龄化。因为肺癌发生率随着年龄增长而上升，至少25的SCLC患者年龄大于70岁，但这些患者在临床试验中构成比例非常低，仅占参与者的1。新近一些试验的研究对象就是老年患者。尽管实际年龄会影响治疗的耐受性，但生理年龄和患病前的健康状况对制订治疗策略影响更大，如果一个老年患者在诊断为SCLC前的几个月的日常生活中，健康状况良好，就应推荐足量化疗（如有指征，则联合放疗）。治疗过程中可能会遇到严重的骨髓抑制和器官储备下降，尤其是在第一个化疗周期，化疗的毒性与疾病本身的破坏常叠加在一起。

一般来说，老年患者的预后与年轻者相似，但必须很好地预测老年患者的病情需求和相应保障能力。随机试验已经显示，“温和”治疗（如单用足叶乙甙）不如含铂类/足叶乙甙方案的联合化疗。在制订老年SCLC的化疗策略方面曾做了不少尝试，特别值得一提的是，用4个周期的顺铂或卡铂联合足叶乙甙的方案，用量和用法与治疗年轻患者的方案相似。在选定卡铂的AUC（曲线下面积）剂量时，要考虑到老年患者的肾功能衰退。部分患者不能耐受AUC计量在6以上的卡铂。Murray等探索了短周期、足量化疗在老年或虚弱患者中的可行性，仅两个周期化疗的近期和远期效果都很可观，但这些方法还未曾与标准治疗进行直接比较。紫杉醇联合卡铂（AUC＝2）对年老（≥70岁）或一般状况差（PS＝2）的广泛期SCLC患者的有效率为38％（1例完全缓解，24例部分缓解），22％发生中性粒细胞减少。

解救治疗

绝大多数SCLC患者在初始治疗后都会复发或进展，复发患者的中位生存期为4～5个月。二线化疗在多数患者起到明显的姑息疗效，但疗效的好坏主要取决于最后一次治疗到复发之间的时间，如果这一段时间小于2～3个月，那么会对多数药物或方案不敏感，提示为难治性SCLC；如果间隔时间较长，有效率约为20～50。例如，如果CAV（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱）作为一线治疗，复发间隔期为6个月或更长，则EP(VP-16 DDP)作为二线治疗的有效率可达45～50。托泊替康的有效率和生存率与CAV方案相似，因其毒性小而被推荐为二线药物。对复发性SCLC，二线化疗应给足4个周期，直至患者受益已最大化、对治疗耐药或发生严重毒性反应。对伴有症状的局部病灶，如疼痛性骨转移、支气管阻塞或脑转移等，放疗可发挥较好的减症作用。

放疗

胸部放疗

增加胸部放疗提高了局限期患者的生存期，其中位生存期为14～18个月。对2000多例患者的Meta分析显示，胸部放疗可使局限期SCLC的局部控制失败率降低25～30，2年生存率约提高5～7。常规化放疗难以很好地控制局部肿瘤，局部复发比较常见，究其原因可能包括肿瘤负荷太大（109～1011个肿瘤细胞）、内源性耐药、存在对化疗不敏感的非小细胞成分、缺血导致药物分布差及与肿瘤组织缺氧相关的耐药等。另外，如果大剂量化疗提高了全身控制率，出现局部控制失败的机会就会相应增加。

胸部放疗的具体实施包括化疗与放疗的时序（同时、序贯或交替应用）、时机（早或晚）、放射野的范围（初始肿瘤体积或肿瘤退缩后的缩野）、剂量及其分割等。加拿大国家癌症研究所的一项随机研究是对比在化疗的第2或第6个周期进行放疗的疗效，结果显示早期放疗可以提高局部和全身控制率，并可延长生存期。对于气管阻塞后伴发的明显浸润，化疗后再放疗可改善局部控制。日本肿瘤合作组织的一项随机试验是比较EP方案分别联合早期（与第1周期同步）或晚期胸部放疗的效果，发现早期放疗比推迟放疗者的生存期更长，提示胸部同步化放疗优于序贯化放疗。

在Turrisiet的Ⅱ期试验之后，东方肿瘤合作组/肿瘤放疗组织（ECOG/RTOG）用同步化放疗方法治疗412个患者，放疗总剂量为45Gy，方法分别为每天2次共3周或每天1次共5周。每天放疗2次组的食管炎发生率较高。两者的中位生存期分别为23个月和19个月（P=0.04），5年生存率分别是26和16。

这些结果令人鼓舞，但该研究的缺陷是：对于双侧纵隔淋巴结肿大的患者，每天放疗2次存在技术难题。因此，在这个试验中只选择了淋巴结肿大程度相对较低的患者，淋巴结体积较小可能就是预后较好的因素之一。另外，每天1次的治疗剂量并没有达到最大耐受剂量，所以，分割放疗是否优越还不清楚。接受综合治疗的患者必须具有良好的身体状况和肺功能。

预防性头颅照射

约高达50％的SCLC患者会发生颅内转移，脑转移癌出现症状后放疗就难以完全控制，死亡率很高。随机和非随机研究显示预防性头颅放射治疗（PCI）可有效预防脑转移（6％比20％），但没有明显延长生存期。而且，放疗可引起晚期继发神经病变，特别是单次放疗剂量超过3Gy和/或同步联用化疗时。化疗结束后小剂量PCI的神经毒性较小。

一项包括所有PCI随机试验的Meta分析结果显示：PCI能使3年脑转移率从58.降至33.3，降低了25。3年生存率从15.3提高到20.7，提高了35.4。由此可见PCI是预防而不是推迟了脑转移。虽然该研究中广泛期为数不多，也同样获益于PCI。

医生有必要在PCI之前告诉患者PCI的价值和不良反应，讨论PCI的实施。在meta分析基础上，对获完全缓解的局限期患者，我们极力主张进行全脑预防性照射（1类），获完全缓解的广泛期患者也可以考虑（2B类）。对并发症较多、一般状况差或精神心理不健全者不推荐给予PCI。PCI的推荐剂量为24Gy（分8次）至36Gy（分18次），建议低剂量分割放疗（1.8~ 2Gy/次）。PCI不应与全身化疗同时应用，以免增加神经毒性。

早期SCLC的手术切除

诊断为早期SCLC的患者不足5％。临床分期为(T1 ~ 2，N0)的SCLC应该考虑能否手术切除。如果淋巴结或局部组织未受侵犯，还应进行纵隔镜或术后外科分期。外科手术（肺叶切除和纵隔淋巴结切除）成功者，推荐术后常规化疗。术后辅助化疗可使5年生存率达到35％～40％，而单纯手术者不足5％。无淋巴结转移者优于淋巴结阳性者，后者可单独应用化疗。纵隔侵犯者预后一般较差，对这些患者，应推荐术后化疗加胸部放疗。

分期超过T1-2N0者不能从手术中获益。美国肺癌研究组织进行的一项前瞻性随机研究，评估外科手术在SCLC治疗中的地位。该研究不包括Ⅰ期（T1，N0或T2，N0）患者。所有局限期患者均接受5个周期的CAV化疗，如果有效，患者被随机分为单纯手术组或手术加放疗组。两组的生存曲线没有分开：中位生存期16个月，2年生存率为20％。

一种少见情况是在术中冰冻切片确诊为SCLC，可做肺叶切除和淋巴结清扫，但不能因肿瘤过大而做一侧全肺切除，以免术后肺功能差而影响了术后治疗。

不参与临床试验患者的处理

临床试验基本代表了SCLC治疗现状，虽然取得了一些进展，但基于先前试验而制定的SCLC治疗原则和标准并未能取得很好的效果。因此，应大力鼓励患者参加临床试验。

对于局限期患者，推荐同步化放疗，以铂类/足叶乙甙为基础的方案化疗4个周期（1类建议），胸部放疗应于第1或第2个周期开始，放疗剂量为每天1.8Gy或更高(总剂量为45Gy)(1类建议)。完全缓解者推荐给予PCI。最初几年推荐每2～3月进行一次随访检查及胸部放射学检查，同时也要鼓励患者戒烟，因为继续抽烟会增加毒性且生存期较短。

SCLC患者很容易发生第二个原发肿瘤，若2年后出现新的肺结节，应视为第二个原发灶。对于广泛期患者，推荐进行标准联合方案的足量化疗，同时也热切期盼着新疗法的问世。

小细胞肺癌（SCLC）的治疗

以下推荐的治疗是基于美国国立癌症研究所和梅澳临床中心提出的治疗原则。

在确定治疗计划时，肿瘤的分期和组织学分类是非常重要的因素，因为多数病人在确诊时已有潜在的和明显的转移。在差别较小的分期中，存活期无明显差异，因此，小细胞肺癌病人的实际治疗，不采用以往提到的复杂的TNM分期系统，而最常采用的是弥漫期和局限期分期，但这一分期难以名确定义，目前认为局限期小细胞癌是指肿瘤局限在一侧胸腔的脏器、纵隔和锁骨上淋巴结，而弥漫期指肿瘤广泛，超出以上局限期定义的范围，此类病人常伴有远处转移。

局限期SCLC

仅1/3的病人在诊断时属局限期，化疗是治疗局限期SCLC的主要手段。

化疗用细胞毒性物质作用在不同的细胞分裂周期，如：长春新碱阻止微管的形成，阿霉素阻止DNA和RNA的合成，这些药物，作用目标在细胞分裂过程，因此，对快速分裂的细胞较其它细胞影响更大，由于癌细胞是快速分裂的细胞，它们受药物的影响较正常细胞要大，这一特性也说明了副作用，如化疗引起的脱发和骨髓移植。

完全缓解的病人，在治疗后2年仍有35到65的人病变累及中枢神经系统（CNS），因此，对缓解的病人也常需预防性颅脑放疗(PCI),但仍需进一步的研究PCI的神经毒副作用，以确认其在生存期方面的优点。

治疗选择

1. 可采用以下方案之一的联合化疗和胸部放疗

o EC: 足叶乙甙 + 顺铂 + 4000-4500 cGy 的胸部放疗

o ECV: 足叶乙甙 + 顺铂 + 长春新碱 + 4500cGy 胸部放疗

完全缓解的病人也应给予预防性颅脑放疗(PCI)以防止CNS转移。

1. 有肺功能损害或疗效较差的病人，联合化疗(做或不做PCI)。

对高选择性的病例，在化疗或化疗加胸部放疗后，行外科切除(做或不做PCI)。

目前正在进行新药方案、不同剂量、原发瘤的手术切除、新放疗方案和技术以及放疗时机的研究，其中也包括NSCLC和SCLC的免疫治疗应用，目前尚无有效发现。采用自体骨髓移植的大剂量化疗已研究多年，但几乎未证明延长了生存期。随着对小细胞癌生物特性的了解逐步增加，将会发现新的因子，自分泌生长因子和其受体、干扰素等的作用将进一步研究。

肺癌病人的生存期差、且需要新的治疗方案，使得大量病人加入到临床实验组和使用未经证实的药物，在临床研究中，要特别注意以下问题：在使用未经证实的药物治疗时，要考虑到伦理道德问题；且在推荐实验性治疗之前，要考虑到可能会加重病人的痛苦。

弥漫期SCLC

弥漫期病人的化疗方案类似于局限期病人所使用的，因广泛转移，很少采用胸部放疗。

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