mCRC一线靶向治疗：抗VEGF还是抗EGFR？

2014年ESMO关于结直肠癌治疗最重要的口头报告专场“mCRC一线靶向治疗：抗VEGF还是抗EGFR?”由于最重要的两个研究FIRE-3和CALGB 80405结果存在不一致和很大的争议，引起业界的广泛关注，也许是事关重大，本专场口头报告后并没有按照常规设置观众提问环节，而是由大会预先对每一个研究提出1-2个很有代表性的问题，现场请研究者回答。

在现场问答环节结束以后，本专场的“总结”也别出心裁，也许是考虑到两个如此重要的研究本身带来了很多至今无法解释的争议，会议安排了来自欧洲的四个著名肿瘤学家分别发表自己的见解以作为会议“总结”(statement)。

笔者虽然也现场参会，但考虑到由于语言的问题，时间所限，现场的理解难免有偏差，因此将会议的现场录像、录音、有关PPT全部下载后，反复观看、聆听，然后原汁原味的翻译为中文，并未掺入自己的任何观点，旨在向没有去现场参会的同道尽量完整呈现会议现场，现在全文呈现给国内的同行，供大家参考。

时隔2周才将这期会议播报送出，主要也是考虑对这些现场资料的准确、完整翻译，如果对此有异议的地方，欢迎探讨。

会议设立的问题与解答：

CALGB 80405的RAS检测：检测方法及截断值的问题

主席：Lenz教授，您提到80405研究中RAS的检测采用了新的检测方法BEAMing法，并选取1做新的截断值，与其他检测方法/截断值比较有何不同?会影响生存结局吗?这会成为分子检测的一个新标准吗?

Lenz教授回答：这是一个很好的问题，从节省时间的角度看你可以只采用5的截断值，为何我们采用1呢?

是因为我们近期的一些结果显示最佳的截断值可能在1～5之间，并且和FIRE-3研究使用相同的检测方法(BEAMing)和相同的截断值期间。现在我也可以告诉大家，从我们的初步结果来看，1和5并没带来差别，而在CRYSTAL和OPUS研究里使用了5。所以，我个人认为这并不会带来任何结果上的差异。当然，最终最理想的截断值是什么，我想目前对这个问题谁也还没有标准答案。

我希望，我们也会利用长期随访结果来看不同的截断值最后是否具有不同的生存结局，尽管目前还没有看到1和5带来了什么差别。

主席：其他研究采用了不同的方法，但似乎RAS突变率差不多，15.3和15.8，如何评价?

Lenz教授：我想说的是，1和5的截断值，事实上仅仅改变了极少数患者的结果，并不是二十几个患者，可能只是几个患者，因此，我认为不会造成结果的不同。

Venook教授：事实上80405研究中我们分析了1和5做为截断值的结果，以后我们会为大家呈现，然后你们可以自己来做判断。

FIRE-3研究：相关性的问题

主席：ORR做为主要研究终点，为何当初的ITT人群分析中Cet(西妥昔单抗)组并没有显著的优势，而今天的结果却显示FOLFIRI+Cet具有更高的肿瘤缓解率和更多的早期肿瘤退缩，能否做些评论?其次，从结果看ETS与DpR相关，DpR与OS相关(不是很一致)，所以今天我们想讨论的第二点就是DpR的增加真的可以很好的解释OS的延长吗，也许在其他试验情况就不一样了?

Stintzing教授：关于第一个问题，今天我给大家呈现的结果是“可评估人群”的结果，而这个群体是最初试验开始前研究方案就前瞻性的规定下来的，事实上，早在去年公布的ORR结果里我们就知道，即便是看KRAS野生型的群体，FOLFIRI+Cet也显著增加了ORR，当时的差异也是有显著的;

其次，关于肿瘤的治疗反应，我想本次会议我们带来的是更加强有力的令人信服的数据，当我们审视那些继续采用治疗的患者，由于治疗时间更长，当进行再一次的CT评价时，当然就可以看到更多的肿瘤消退，或者说，至少我们现在可以看到两种治疗之间的一些差异了。

第二个问题，关于早期肿瘤退缩(ETS)和缓解深度(DpR)，我认为这两个都可以做为研究的终点替代指标，但仍然需要进一步的研究来验证其价值，目前我们还不能有一个最终的结论。但比较有意思的一点就是，正如今天我在壁报讨论区看到的一样，有几个研究都关注了这个问题，提示先行的RECIST评价体系可能还不足于完全发现那些我们在患者身上看到的真实的治疗反应差异。

CALGB 80405切除率的问题：如何解释导致两组间切除率不平衡的原因?这可能是造成OS差异的原因吗?

CALGB 80405切除率的问题：如何解释导致两组间切除率不平衡的原因?这可能是造成OS差异的原因吗?

主席：Venook教授，正如你在研究结果中展示那样，二次手术切除率并不相同，起码观察到的数值是如此，在接受Cet治疗组出现了更多的手术切除，多了30例，请问可能有些什么原因造成这种不平衡?有没有可能这就是造成最后OS轻度差异的原因或起码是部分原因?

Venook教授：毋庸置疑，切除率在两组间肯定是存在不平衡的，也是有原因的，但目前我确实不知道具体原因是什么。

我相信部分原因可能是治疗决定时的选择偏倚和患者的某种担心造成的，参与研究的医生都知道，接受Bev(贝伐单抗)治疗的患者如要接受手术，术前起码6周必须停止Bev治疗，术后也还要再等6周才能开始Bev治疗，我可以说这是部分原因，但肯定不能解释完全的现象，比如研究不是双盲的，你总得要告诉患者下一步的治疗，所以，尽管我很想但事实是很难解释清楚手术切除不平衡的原因。

关于这两个研究中出现的结果差异，我觉得更有趣的一件事是去分析肿瘤缓解深度和早期肿瘤退缩，我相信这其实与人们通常说的一个道理非常类似，那就是“病人结果好，就是做得好;病人结果不好，就是做得不好”(不知这样理解对不对，此处的英文原文是Patients do well, do well; Patients don’t do well, don’t do well)，从数值上看，我相信80405研究中Cet组患者的生存与FIRE-3研究中Cet组非常类似，很显然;

最终FIRE-3研究中OS出现统计学显著差异，而80405研究中OS没有显著差异，我相信根本原因是缘于在美国和加拿大接受Bev治疗的患者出现了更好的OS所致，为何这样我不清楚具体原因，但我想这提示我们更应该来关注这个现象，好过仍然纠结于为何没有看到结果差异，这可能有助于改变我们的临床治疗模式来达到一个更高的治疗水准，虽然我也不肯定，但这就是我想表达的。

给所有专家的问题：如何解释80405与FIRE-3的结果差异?

主席：最后给所有专家的是这个关键的问题，您是否觉得CALGB 80405和FIRE-3研究结果有不同?如果有，您认为造成这些差异的假说是什么?是患者群体特征不同?是治疗特征不同?是2线及后续治疗不同?还是其他的?

Lenz教授：也许是同一个问题的另一方面，那就是我们来看看这两个研究中的相似性，你会发现其实两个研究结果的相似性要多与差异性。让我们来看ORR、PFS和OS，总体来说，除了刚才Venook教授提到的在美国研究中FOLFOX/Bev治疗组出现更长的OS外，其他方面两个研究结果匹配得都很一致。

我想这提出一个很重要的问题，是否因为两个研究中患者群体存在不同的分子生物学选择、不同的二线及后续治疗或者不同的患者预后特征，我想我们今天还没有明确的答案。现在能知道的FIRE-3试验中Bev组与美国80405试验最主要的不同点是基础化疗配伍方案的不同，当我们来看FOLFIRI/Bev亚组，结果也存在一些差异，但这是比较小的亚组;

而最大的FOLFOX/Bev亚组结果也与FOLFIRI/BeV亚组存在差异，这背后可能牵涉很多尚不明确的原因，但我希望我们能充分思考以下可能的情况，包括不同的分子亚型、患者临床特征及后续治疗情况。我认为这也许是我们能学到的更重要的问题。

Venook教授：让我插几句话，我并不是很同意来自洛杉矶我的同事Lenz教授的观点。关于FOLFIRI/Bev和FOLFOX/Bev两个亚组间的差异，很显然我们都期待能得到很好的解释，这点我也同意。我也猜测这其中存在某些东西值得我们去探索。我想我们应该把这些亚组群体的具体资料综合起来，以便能更加顺利的进行探索性分析。

这倒有一种可能的原因是在我们的试验中美国和加拿大的患者(此处指80405研究)入组时肿瘤平均负荷可能相对较低，我不知道德国和奥地利患者(此处指FIRE-3研究)自然的肿瘤负荷怎样。

但是在研究中确实有很多患者由于病变范围很局限，当因为肿瘤进展而退出研究时他们其实处于一个很低肿瘤负荷的状态，比如肿瘤从2.0cm进展到2.4cm，而这样的患者事实上在疾病进展后可能还可以生存2-3年的时间，因此，于我而言最重要的信息就是，只要我们在进展后的后续治疗中对患者处理得当，一线治疗的选择也许就显得不那么重要了。

Stintzing教授：从我方的角度给一点评论。正如刚才Alan(指Venook教授)所说的一样，我想仍然需要更多的有关一线治疗的详细信息，包括治疗时间长短、治疗剂量强度，此外，还应该去比较研究开始时和PFS终点事件结束时的肿瘤负荷水平，这对于真正理解为何进展后的生存有如此大差异是很重要的，毕竟两个研究的无疾病进展生存期很接近。

四位特邀专家的“总结”(statement)：

西班牙A. Cervantes教授：

我对此有两点总结。首先，就是为何这两个重要研究的OS结果如此不一致?要回答这个问题我想我们仍然需要两个研究中关于二线及后续治疗的详细信息，尤其是有一个特殊的群体资料更要关注，那就是在研究中被随机化接受“化疗+Bev”治疗而且后续再也没有接受Cet治疗的患者比例，我想这对于诠释这些不一致的结果可能会相当重要。

如果有超过80的患者都接受了二线治疗，在这种情况下可能提示治疗的顺序对于总生存的意义就不是那么重要了;但是，如果在二线治疗中没有接受Cet治疗的患者比例过高，那此时治疗顺序也可能就相当重要了。我想总结的第二点是，Cet组具有更高的反应率，这对治疗具有什么样的重要意义?基于我们美国同道带来的研究结论，对于全RAS野生型的晚期结直肠癌患者，化疗+Bev或化疗+Cet是两种有效的初始治疗选择。

那么，当你在为患者选择初始治疗时，“含有Cet的方案能带来更高的反应率”这样一个事实将会如何影响你的治疗决策呢?因此，我想CALGB 80405研究中关于反应率的资料应该进一步从缓解深度和肿瘤早期退缩角度加以分析，这样，当我们在和患者沟通如何选择治疗方式时可能会是很重要的信息。

意大利A. Sobrero教授：

当每一个新的数据出来以后，我们一般通过如下一个流程来对其进行解读：首先，这些数据是真实的吗?其次，它们有价值吗?最后，这样的价值足够来改变临床实践吗?但有时，情况并不是这么简单，我们可能没有任何标准流程可供选择。

可以想象一下，如果这是关于在五线治疗中研究一个新药，你当然根据判断这个新药的数据是不是真实、是否具有临床价值，然后就可以根据这种价值来决定是否使用该新药;但如果是已经有很多很强的数据情况下面临各线治疗的布局决策时，情况就完全不一样了。因此，对于“RAS野生型晚期结直肠癌靶向治疗-抗VEGF对比抗EGFR”这样一个话题，我就从如下五个方面来把现有的新数据进行分析：

1.关于在一线治疗中应用Bev，数据是很强有力和令人信服的。以中位生存改善的绝对值来看，现有数据包括Hurwitz研究(指AVF2107)的4.7月、Fuchs研究(指BICC-C)的4.8月、Kabbinavar研究的3.9月，Cunningham研究(指AVEX)的3.9月和16966研究的1.4月，二线治疗有Giantonio研究(指E3200)的2.1月和TML研究的1.4月。因此，对于第1方面我的结论是，除了16966研究的数据，我认为一线使用Bev的数据是很强且有说服力的。

2.关于三线应用抗EGFR治疗，数据是很强有力和很令人信服的。5、6年前发表在NEJM的Karapetis研究数据(指2008年发表的澳洲研究)显示与最佳支持治疗比较，中位生存的绝对获益为4.7月。

3.关于K-RAS野生型人群一线抗EGFR治疗的数据，相对不是那么令人信服。这些数据(绝对生存获益)包括CRYSTAL研究的3.5月、PRIME研究的4.1月、COINC研究的-0.7月、NORDIC研究的-0.7月，以及括号里显示的一些二线治疗数据，这些结果各个研究之间显得不那么一致，显示能绝对获益的数据不是那么强;

而且，还要考虑在一线治疗中使用抗EGFR治疗时带来的皮肤毒性的问题，因此，我对该方面证据的强度和可信度评估就不如上述另外两个方面好。

4.关于RAS全野生型人群一线抗EGFR治疗的数据：与单纯化疗相比。这方面的数据是很强有力和令人信服的。包括最近更新的两个大型研究数据，绝对生存获益为PRIME研究的5.7月和CRYSTAL研究的8.2月。该两个大型研究非常一致的数据很一致，也导致EMEA和FDA在审查这些数据后规定要在抗EGFR治疗前强制检测RAS，因此，于我而言，这是很令人信服的。

5. 关于RAS全野生型人群一线抗EGFR治疗的数据：与Bev相比较。这也是我今天要说的最后一点，就是在全RAS野生型患者的一线治疗中看抗EGFR治疗与Bev治疗的数据对比，对我来说要下结论很痛苦，但如果你依然还相信临床研究结果的话，那现在我们就有两个成熟的、令人信服的研究数据，一个是我们刚刚听到的来自FIRE-3的数据更新，(抗EGFR对比Bev的)生存获益差值从5.7月提升到了8.1月。

一个来自成熟的研究数据显示生存获益达到8.1月，是很令人信服的。最后，PEAK研究也显示了(抗EGFR对比Bev的)生存获益净值为12.4月，当然，这只是一个样本量为190例的II期随机对照研究，分析结果时要考虑到这一点。

上述五个方面的数据就是迄今为止已经发表的结果，那么，现在我们又有了新的数据：

2014 ESMO的新数据：关于FIRE-3的研究更新数据，这是很容易进行解读的，因为从今天作者的汇报结果中可以看出，研究结果自身的一致性得到了加强，结果解释的合理性也得到了加强，从研究者的报告中你可以看到治疗反应率有15的额外增加、早期肿瘤退缩有15的额外增加，因此，这些结果很好。那么，CALGB 80405研究的数据如何呢?我们知道这个研究时间跨度为10年，正如在讨论环节所强调的那样，目前公布的是很初步的结果。

最后，我的总结就是，只有等到更加完全的数据出来以后，我才会来挑战自己已经形成的上述五个方面的观点。

德国D. Arnold教授(会议主席)：

我打算从“mCRC一线治疗的临床决策”说起，临床治疗决策取决于两方面，即临床特征和治疗目标，以及现阶段我们是否有可用的生物标志物。在2012年以前，我们仅有的“负性疗效预测标志物”就是KRAS，也即KRAS突变的患者，不应该接受抗EGFR治疗。然而到了2014年，我们又知道通过全RAS检测，治疗可以变得更加精准，生存获益更加限制;

因此，尽管还是同样类似的标志物，似乎有了一些细微的变化，那就是，RAS状态能否从KRAS的“负性疗效预测标志物”演变为“阳性疗效预测标志物”，也即RAS野生型肿瘤是否应该优先选择抗EGFR单抗治疗?这就为治疗决策提出了新的思路：我们是否应从之前的“临床优先”更改为“标志物优先”，或者，决策中生物标识物的价值还应该看的更加重要?

那么，现在的核心问题就是，RAS能否真的成为一个“阳性的”疗效预测标志物?

现在我们来看看两两比较的研究数据，其实刚刚Sobrero教授也已经提到。PEAK研究是II期RCT，研究的局限性是没有设定需验证的假设且OS是次要终点，因此研究设计没有设计优效性的预先检验，其效力相对较弱，但不管怎样，结论显示生存优势非常强，HR为0.63。FIRE-3的结果大家今天已经看到，虽然OS显著获益，HR为0.7，但这个研究依然有问题，OS只是次要终点，而主要终点是阴性的。

CALGB 80405研究是唯一将OS优效性预先设定为验证假说的，结果显示OS差异没有统计学意义(HR=0.9)。但是，如果我们来看看所有这三个研究的OS终点的HR值，均为1.0，因此，我相信在座的所有人都会同意，这其中一定是有故事的，在于我们所能看到OS的差异程度不同，也许，FIRE-3研究将这种差异过度呈现了，而CALGB 80405研究则对这种差异的呈现不足。

总之，于我而言，所有这些数据是有一定的一致性的，因此，对于RAS全野生型患者，优先使用抗EGFR治疗要稍微好些，但同时，正如讨论中所涉及到的，目前还有很多问题没有解决：那就是为何研究之间的结果会出现这些差异?后续治疗的很多详细信息依然缺乏，如治疗时长、二线治疗等等;

我们都很期待这些信息，但我所怀疑的是，即使我们有了这些信息，就真的会改变我们对于这些研究结果的临床观点吗?会改变整个争论的结果吗?对此我并不乐观。

所以，对于基于生物标志物的mCRC一线治疗决策将会变得越加复杂。首先，对于临床特征和分子标志物两个方面的信息，我认为我们依然还是缺一不可。我们需要临床特征信息来确定临床治疗目标，同意我们也需要分子标志物，关于RAS状态，我想有两个方面的信息，对以RAS突变型，这是一个很强烈的负性疗效预测指标，患者不应该接受抗EGFR治疗;

而对于RAS野生型，也许，这是一个弱的阳性疗效预测指标，意味者可能会有更好的疗效，因此，这些患者可以考虑优先接受抗EGFR治疗，当然，这不是牵制性的要求所有这些患者都应该接受此类治疗。

但是，我们也要明白，RAS绝不是mCRC疗效预测标志物的全部，肿瘤具有很大的异质性，RAS状态能帮我们界定其中一个特别的群体，但这还远远不够，将来对于80405研究和FIRE-3研究，需要很多更加精细的研究来揭示分子标志物的重要价值，比如，肿瘤的不同分子亚型、抗VEGF治疗的疗效预测标志物等。

最后，于我而言，对临床治疗决策的影响也是一样的，之前我们有了结直肠癌处理的ESMO共识指南，在该指南中，我们从临床特征角度和标志物特征角度进行了详细阐述。最近，ESMO共识指南进一步更新为转移性结直肠癌诊治的ESMO临床实践指南，发表在2014年8月的Annals of Oncology杂志，指南首先提到，抗EGFR治疗前必须行RAS的扩展检测，我想没有人会对此表示反对。

指南也推荐对于RAS野生型患者，两种化疗方案(FOLFOX/FOLFIRI)联合任何一种两类抗体中的一种，均应该被视为有效的治疗方案，在具体方案选择决策时，要考虑的因素很复杂，除了把OS生存获益稍微放在首要位置考虑以为，还要考虑治疗的顺序、患者的症状、治疗的毒性和主观意愿。所有的这些因素都需要平衡好。临床指南的这些推荐，就代表了我自己的总结。

意大利F. Ciardielo教授(会议主席)

转移性结直肠癌是一个异质性的疾病，其中一个亚群高度依赖于EGFR信号传导通路，这些患者很可能从抗EGFR单抗治疗中获益，而KRAS和NRA的检测是识别该群体的第一步骤。

因此，所有的转移性结直肠癌患者在一线治疗开始前，均应该接受RAS的扩展检测，以保证能给这些患者提供所有有效治疗手段的机会。现有的数据表明，对于全RAS野生型的患者，现有两个很好的治疗策略应该在一线和二线治疗中交替顺序使用，那就是FOLFOX/FOLFIRI联合抗EGFR单抗或Bev中的任一种。

于我而言，如果在治疗目标中肿瘤退缩是明显要考虑的要素，也就是说肿瘤负荷很大、肿瘤导致症状明显、潜在可以转化为肝转移或者原发瘤一起的外科切除时，我会优先考虑使用FOLFOX/FOLFIRI联合抗EGFR治疗。而治疗的耐受性、毒副作用以及与患者的详细知情沟通，都在一线治疗决策中具有重要意义。

当然，更重要的是在临床和转化性研究领域，我们还面临很多尚未解决的十分重要的问题，那就是，如何优化RAS野生型mCRC患者的治疗，首先，我们仍然需要明确对于这些患者，维持治疗的价值以及最适合的维持治疗方法，化疗的耐药现象以及重新引入的价值等。其次，对于这些患者是否存在一个合适的治疗顺序?是先进行抗EGFR治疗还是先进行抗VEGF治疗?

正如Cervantes教授所说那样，如果100的患者均能接受后续治疗，也许顺序就不重要了，但如果从一线进入二线治疗时脱落了很多患者，比如很多患者最终根本没有接受抗EGFR治疗，那么对于最终的结果，也许这就很重要了。因此，我想最重要的是每个临床医生要基于自己最好的理解来选择一个最佳的治疗方案，以便在治疗中尽量克服或防止对抗EGFR抗体或抗VEGF抗体的获得性耐药发生。

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