骨髓增生异常的诊断

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骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系内血病（AML）转化。为进一步提高我国MDS的诊治水平，中华医学会血液学分会在《骨髓增生异常综合征诊断与治疗专家共识（2012）》的基础上，结合近年来MDS领域的最新临床研究成果和国内的实际情况，达成以下共识。

一、诊断

1、诊断标准：MDS诊断需满足两个必要条件和一个确定标准。

（1）必要条件：①持续一系或多系血细胞减少：红细胞（HGB 110g/L）、中性粒细胞[中性粒细胞绝对计数（ANC）1.5x span=109/L]、血小板（PLT 100x109/L）；②排除其他可以导致血细胞减少和发育异常的造血及非造血系统疾患。

（2）确定标准：①发育异常:骨髓涂片中红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系中发育异常细胞的比例10；②环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例多15；③原始细胞：骨髓涂片中达5~19；④MDS常见染色体异常。

（3）辅助标准：①流式细胞术检查结果示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系和(或)髓系存在单克隆细胞群；②遗传学分析提示存在明确的单克隆细胞群；③骨髓和(或)外周血中祖细胞的CFU（±集簇）形成著和持久减少。

当患者符合必要条件、未达确定标准（不典型的染色体异常、发育异常细胞10、原始细胞比例≤4等）、存在输血依赖的大细胞性贫血等常见MDS临床表现、临床表现高度疑似MDS时，应进行MDS辅助诊断标准的检测。符合者基本为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此类患者诊断为高度疑似MDS。若辅助检测未能够进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，或暂时归为意义未明的特发性血细胞减少症（idiopathiccytopenia of undetermined significance, ICUS）。部分ICUS可逐渐发展为典型MDS，因此应严密监测，随访过程中如患者出现典型的细胞遗传学异常，即使仍然缺乏原始细胞增加及细胞发育异常的表现，应诊断为MDS,,

2、MDS的鉴e诊断：MDS的诊断依赖于骨髓细胞分析中所发现细胞发育异常的形态学表现、原始细胞比例升高和细胞遗传学异常。MDS的诊断一定程度上仍然是排除性诊断，应首先排除其他可能导致反应性血细胞减少或细胞发育异常的因素或疾病，常见需要与MDS鉴e的因素或疾病包括：

① 维生素B12和叶酸缺乏；

② 接受细胞毒性药物、细胞因子治疗或接触有血液毒性的化学制品或生物制剂等；

③ 慢性病性贫血（感染、非感染性炎症或肿瘤）、慢性肝病、HIV感染；

④ 自身免疫性血细胞减少、甲状腺功能减退或其他甲状腺疾病；

⑤ 重金属中毒、过度饮酒；

⑥其他可累及造血干细胞的疾病，如再生障碍性贫血、原发性骨髓纤维化（尤其需要与伴有纤维化的MDS相鉴e）、大颗粒淋巴细胞内血病（LGL）、阵发性睡眠性血红蛋内尿症（PNH）、急性白血病[尤其是伴有血细胞发育异常的形态学特点的患者或急性髓系白血病（AML）-M7]及其他先天性或遗传性血液病（如先天性红细胞生成异常性贫血、遗传性铁粒幼细胞性贫血、先天性角化不良、范可尼贫血、先天性中性粒细胞减少症和先天性纯红细胞再生障碍性贫血等）。

3、MDS的诊断方法：MDS诊断依赖于多种实验室检测技术的综合使用，其中骨髓细胞形态学和细胞遗传学检测技术是MDS诊断的核心。MDS的主要诊断方法见表1。

4、细胞形态学检测：MDS患者外周血和骨髓的形态学异常分为两类：原始细胞比例增高和细胞发育异常。其中原始细胞可分为2型：I型为无嗜天青颗粒的原始细胞；II型为含有嗜天青颗粒但未出现核旁高尔基区的原始细胞，出现核旁高尔基区者则判断为早幼粒细胞。典型的MDS患者，发育异常细胞占相应系列细胞的比例≥10。拟诊MDS患者均应进行骨髓铁染色计数环形铁粒幼红细胞，其定义为幼红细胞胞质内蓝色颗粒在5颗以上且围绕核周1/3以上者。

所有怀疑为MDS的患者均应接受骨髓病理活检，通常在髂后上棘取骨髓组织，长度不少于1.5 cm。骨髓病理活检有助于排除其他可能导致血细胞减少的因素或疾病，并提供患者骨髓内细胞增生程度，巨核细胞数量，原始细胞群体，骨髓纤维化及肿瘤骨髓转移等重要信息。怀疑为MDS的患者建议进行Gomori银染色和原位免疫组化（immunohisto-chemical，IHC），常用的检测标志包括CD34、MPO、GPA、CD61、CD42、CD68、CD20和CD3。

5、细胞遗传学检测：所有怀疑MDS的患者均应进行染色体核型检测，通常需分析≥20个骨髓细胞的中期分裂象，并按照《人类细胞遗传学同际命名体制（ISCN）2013》进行核型描述。40~60的MDS患者具有非随机的染色体异常，其中以-5/5q-、- 7/7q-、+8、20q-和-Y最为多见。MDS患者常见的染色体异常中，部分异常具有特异性诊断价值，包括-7/7q-、-5/5q-、i(17q)/t (17p)、-13/13q-、11q-、12p-/t (12p)、9q-、idic(X) (q13)、t(11；16)(q23；p13.3)、t(3；21)(q26.2；q22.1)、t(1；3)(p36.3；q21.2)、t(2；11)(p21；q23)、inv(3)(q21；q26.2)和t(6；9)(p23；q34)。而+8、20q-和-Y亦可见于再生障碍性贫血及其他非克隆性血细胞减少疾病，部分伴有单纯+8、20q-或-Y的患者免疫抑制治疗有效，且长期随访未出现提示MDS的形态学依据。形态学未达到标准（一系或多系细胞发育异常比例10）、但同时伴有持续性血细胞减少的患者，如检出具有mds诊断价值的细胞遗传学异常，应诊断为mds不能分类（mds-u）。 span=

应用针对MDS常见异常的组套探针进行FISH检测，可提高部分MDS患者细胞遗传学异常检出率。因此，对疑似 MDS者，骨髓干抽、无中期分裂相、分裂相质量差或可分析中期分裂相20个时，可进行fish检测，通常探针应包括：5q31、cep7、7q31、cep8、20q、cepy和p53。 span=

6、流式细胞术检测：目前尚未发现MDS特异性的抗原标志或标志组合，但流式细胞术对于低危MDS与非克隆性血细胞减少症的鉴e诊断有应用价值。对于无典型形态、细胞遗传学证据、无法确诊MDS的患者，流式细胞术检测有≥3个异常抗原标志，提示MDS的可能。

7、分子遗传学检测:单核苷酸多态性微阵列（SNP-array）等基因芯片技术可以在多数MDS患者中检测出DNA拷贝数异常和单亲二倍体，从而进一步提高MDS患者细胞遗传学异常的检出率。在有条件的单位，SNP-array可作为常规核型分析的有益补充。随着基因芯片、第二代基因测序等高通量技术的广泛应用，多数MDS患者中可检出体细胞性基因突变，常见突变包括TET2、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、EZH2、N-RAS/K-RAS、SF3B1等。对常见基因突变进行检测对于MDS的诊断有潜在的应用价值。

二、分型建议

1、FAB分型：1982年FAB协作组提出以形态学为基础的MDS分型体系（表2），主要根据MDS患者外周血和骨髓细胞发育异常的特征，特e是原始细胞比例、环形铁粒幼细胞比例、Auer小体及外周血单核细胞数量，将MDS分为5型：难治性贫血（refractoryanemia，RA）、环形铁粒幼红细胞性难治性贫血（RAwith ringed sideroblasts, RAS）、难治性贫血伴原始细胞增多（RA with excess blasts，RAEB）、难治性贫血伴原始细胞增多转化型（RAEBin transformation， RAEB-t）、慢性粒-单核细胞门血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）。

2、WHO（2008）分型：1997年WHO开始修订MDS的FAB分型方案。2008年WHO推出了修订的MDS分型方案（WHO2008）（表3）。目前，WHO2008分型已被广泛接受，MDS患者均应按照WHO2008分型方案进行诊断分类。与FAB分型相比，主要包括以下变化：①将诊断AML的骨髓原始细胞比例阈值由30降至20，将RAEB-1亚型并入AML；②增加了难治性血细胞减少伴单系发育异常的亚型（RCUD）；③将CMML划分人1个新的髓系肿瘤类eMDS/骨髓增殖性肿瘤（MPN）；④增加1个以5q-为分类特征的亚类：伴有单纯5q-的MDS；⑤将伴有多系发育异常的环形铁粒幼细胞（RCMD-RS）归入RCMD；⑥根据外周血和骨髓的原始细胞比例将RAEB分为RAEB-1和RAEB-2。

三、预后分组

1、同际顶后评分系统（IPSS）： IPSS基于FAB分型，可评估患者的向然病程。危险度的分级根据以下3个因素确定：原始细胞百分比、血细胞减少的程度和骨髓的细胞遗传学特征（表4）。

2、修订的IPSS（IPSS-R）：2012年，MDS预后国际工作组依据5个MDS数据库，共7012例MDS患者的研究结果，对 IPSS预后评分系统进行了修订，对染色体核型、骨髓原始细胞数和血细胞减少程度进行了细化分组积分（表5）。核型分析结果是IPSS-R分类最重要的参数，共分为5个级e。

3、基于WHO分类的预后评分系统（WPSS）：红细胞输注依赖及铁超负荷不仅导致器官损害，也可直接损害造血系统功能，从而可能影响MDS患者的自然病程。2011年修订的WPSS预后评分系统将评分依据中的红细胞输注依赖改为血红蛋内水平。WPSS作为一个时间连续性的评价系统，可在患者病程中的任何阶段对预后进行评估。

四、治疗

MDS患者自然病程和预后的差异性很大，治疗宜个体化。应根据MDS患者的预后分组，同时结合患者年龄、体能状况、治疗依从性等进行综合分析，选择治疗方案。MDS患者可按预后分组系统分为两组：相对低危组（IPSS-低危组、中危-1组，IPSS-R-极低危组、低危组和中危组，WPSS-极低危组、低危组和中危组）和相对高危组（IPSS-中危-2组、高危组，IPSS-R-中危组、高危组和极高危组，WPSS-高危组和极高危组）。IPSS-R-中危组患者根据其他预后因素如发病年龄、体能状况、血清铁蛋内水平和LDH水平决定采取相对低危组或相对高危组方案，且对低危方案疗效不佳者亦可采用高危组治疗方案。低危组MDS患者的治疗目标是改善造血、提高生活质量（图1），高危组MDS治疗目标是延缓疾病进展、延长生存期和治愈。

1、治疗：支持治打最主要目标为提升患者生活质量。包括输血、EPO、G-CSF或GM-CSF和祛铁治疗。

（1）成分输血：一般在HGB60g/L或伴有明贫血症状时可给予红细胞输注。患者为老年、机体代偿能力受限、需氧量增加时，可放宽输注指征。PLT10x span=109/L或有活动性出血时，应给予血小板输注。

（2）造血生长因子：G-CSF/GM-CSF推荐用于中性粒细胞缺乏且伴有反复或持续性感染的MDS患者。

输血依赖的相对低危组MDS患者可采用EPO±G-CSF治疗，治疗前EPO水平500U/L和红细胞输注依赖较轻（每月4u）的mds患者epo治疗反应率更高。 span=

（3）祛铁治疗：接受输血治疗、特e是红细胞输注依赖患者，可出现铁超负荷，并导致输血依赖MDS患者的生存期缩短。此外，铁超负荷亦可导致接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的MDS患者生存率下降。因此，对于红细胞输注依赖的患者应定期监测血清铁蛋内（SF）水平、累计输血量和器官功能（心、肝、胰腺），评价铁超负荷程度。祛铁治疗可有效降低SF水平及器官中的铁含量。SF1000μg/L的MDS患者可接受祛铁治疗。常用的祛铁药物有去铁胺和地拉罗司等。

2、免疫调节治疗：常用的免疫调节药物包括沙利度胺（thalidomide）和来那度胺（lenalidomide）等。部分患者接受沙利度胺治疗后可改善红系造血，减轻或脱离输血依赖，然而患者常难以耐受长期应用沙利度胺治疗后出现的神经毒性等不良反应。对于伴有5q-的IPSS-低危或中危1组MDS患者，如存在输血依赖性贫血、且对细胞因子治疗效果不佳，可应用来那度胺治疗，部分患者可减轻或脱离输血依赖，并获得细胞遗传学缓解，生存期延长。来那度胺的常用剂量为10mg/dx21 d，28d为1个疗程。伴有5q-的MDS患者，如出现下列情况不建议应用来那度胺：骨髓原始细胞比例5；复杂染色体异常；IPSS-中危2或高危组；检出p53基因突变。

3、去甲基化药物：常用的去甲基化药物包括5-阿扎-2-脱氧胞苷（decitabine，地西他滨）和5-阿扎胞苷（azacitidine，AZA）。去甲基化药物可应用于相对高危组MDS患者，与支持治疗组相比，去中基化药物治疗组可降低患者向AML进展的风险、改善生存。相对低危组MDS患者如出现严重血细胞减少和（或）输血依赖，也可应用去甲基化药物治疗，以改善血细胞减少、减轻或脱离输血依赖。

（1）地西他滨：推荐剂量为20 mg?m-2?d-1x5d，28d为一个疗程。推荐MDS患者接受地西他滨治疗4~6个疗程后评价治疗反应，有效患者可持续使用。

（2）AZA：推荐用法为75 mg?m-2?d-1x7d，皮下注射或静脉输注，28d为1疗程。接受AZA治疗的MDS患者，首次获得治疗反应的中位时间为3个疗程，约90治疗有效的患者在6个疗程内获得治疗反应。因此，推荐MDS患者接受AZA治疗6个疗程后评价治疗反应，有效患者可持续使用。

4、化疗：相对高危组尤其是原始细胞比例增高的患者预后较差，化疗是其治疗方式之一，但标准AML诱导方案完全缓解率低、缓解时间短，且高龄患者常难以耐受，30左右。预激方案为小剂量阿糖胞计（10mg/m2，每12 h 1次，皮下注射，x14d）基础上加用 G-CSF，并联合阿克拉霉素或高三尖杉酯碱或去甲氧柔红霉素。预激方案在同内广泛应用于相对高危组MDS患者，治疗相对高危组MDS患者的完全缓解率可达40~60，且老年或身体机能较差的患者对顶激方案的耐受性优于常规 AML化疗方案。

5、allo-HSCT：allo-HSCT是目前唯一能根治 MDS 的方法，造血干细胞来源包括同胞全相合供者、非血缘供者和单倍型相合血缘供者。allo-HSCT的适应证：①年龄65岁、相对高危组mds患者；②年龄65岁、伴有严重血细胞减少、经其他治疗无效的巾低危患者。拟行allo-hsct的患者，如骨髓原始细胞5，在等待移植的过程中可应用化疗或联合去甲基化药物桥接allo-HSCT，但不应该耽误移植的进行。

6、免疫抑制治疗（IST）：IST即抗胸腺细胞球蛋内单药或联合环孢素治疗，可考虑用于具备下列条件的患者：≤60岁的IPSS低危或中危-1、骨髓原始细胞比例5或骨髓增生低下、正常核型或单纯+8、存在输血依赖、hla-dr15或存在pnh克隆。 span=

五、疗效和随访

MDS国际工作组（InternationalWorking Group，IWG）于2000年提出同际统一疗效标淮，2006年又进一步修订，使不同临床治疗方案结果间具有可比性。MDS的治疗反应包括以下四种类型:改变疾病的自然病程、细胞遗传学反应、血液学改善和改善生存质量。

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满城县17390592101： 骨髓增生异常综合征诊断要点有哪些? ？
符显立思： 主要为血细胞发育异常(病态造血)形态学表现:①红细 胞发育异常:外周血中大红细胞增多,红细胞大小不均可见到巨 大红细胞(直径>2个红细胞)、异形红细胞、点...

满城县17390592101： 骨髓增生异常综合征需与哪些疾病进行鉴别诊断? ？
符显立思： MDS的典型特征是外周血三系血细胞减少、骨髓增生活跃、骨髓中有一系以上的病态造血表现.具备上述3个特点时容易做出诊断.但10%左右的MDS病人就诊时可表现为骨髓增生低下,约1/4的病人无明显病态造血表现,此时需与巨幼细胞性贫血、再生障碍性贫血、溶血性贫血及其他骨髓增生性疾患鉴别.

满城县17390592101： 骨髓增生异常早期症状有哪些?要怎么确诊? ？
符显立思： 症状: 骨髓增生异常综合征临床表现无特殊性,通常起病慢慢,少数起病急剧,一般从发病开始转化为白血病,在一年之内约由50%以上,贫血患者占90%,包括面色苍白...

满城县17390592101： 骨髓增生异常综合征临床主要表现是什么? ？
符显立思： 该病的临床表现无特殊性,通常起病慢慢,少数起病急剧,一般从发病开始转化为白血病,在一年之内约由50%以上,包括面色苍白,乏力,活动后心悸,气短,老年人贫血常使原有的慢性心,肺疾病加重,发热占50%,表现为反复发生的感染及发热,感染部位以呼吸道,肛部周围和泌尿系为多,严重的粒细胞缺乏可下降患者的抵抗力,流血占20%,常见于呼吸道,消化道,也由颅内流血者,早期的流血症状较轻,多为皮肤粘膜流血,牙龈流血或鼻衄,女性患者可有月经过多,晚期流血趋势加重, 脑流血成为患者死亡的主要原因之一.