【Cell Chemical Biology】科学家开发出能够杀死所有实体瘤的靶向化疗药物
作者&投稿：张超 （若有异议请与网页底部的电邮联系）
PCNA在所有真核细胞中广泛存在，对于DNA合成和修复至关重要。它形成围绕DNA的同源三聚体环结构，为参与复制和修复的蛋白质提供锚点。PCNA已被用作肿瘤标志物，研究发现其促进有丝分裂，通过细胞外囊泡远距离再生衰老细胞。
癌症细胞标志DNA复制应激。通过利用这一特征，AOH1996可以引入额外的DNA损伤，导致肿瘤细胞严重受损，成为主要抗癌策略。由于PCNA在DNA复制和修复中的核心角色，它成为潜在的抗癌靶标。
传统靶向治疗往往集中在单一途径上，易使癌症产生耐药性。过去二十年，该研究组专注于开发AOH1996，旨在靶向PCNA的变异体。通过识别与癌症相关的PCNA的特殊亚型，为开发新的化疗药物开辟了新途径。
临床前研究表明，AOH1996作为单一疗法或联合疗法，能够抑制肿瘤生长，且无毒性。该药物正在进行一期临床试验，已在乳腺癌、前列腺癌、大脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、皮肤癌和肺癌的细胞中显示出治疗效果。该研究由希望之城授权给RLL，LLC生物技术公司，该研究作者Linda Malkas教授同时也是公司创始人。
在70多个癌细胞系和正常对照细胞中测试了AOH1996。研究发现，该药物通过破坏正常的细胞增殖周期，选择性杀死癌细胞，聚焦于转录复制冲突，即基因表达和基因组复制机制冲突时发生的DNA损伤。
AOH1996能够防止DNA受损的细胞在G2/M期分裂，避免在S期复制错误的DNA，从而导致癌细胞凋亡，而不会影响健康干细胞的增殖周期。研究显示，PCNA是导致癌细胞核酸复制错误增加的原因之一。通过抑制PCNA，研究人员深入了解了开发个性化、针对性更强抗癌药物的过程。
实验表明，AOH1996使癌细胞对顺铂等导致DNA或染色体损伤的化学药物更加敏感，暗示其作为联合疗法和新化疗药物开发工具的潜力。研究团队表示，下一步将优化该药物在人类临床试验中的表现，期待早日应用于癌症治疗。
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