[史上最全梳理]肉瘤的预防和治疗

作者&投稿:徭伊 (若有异议请与网页底部的电邮联系)
骨肉瘤应该如何预防~

  第一:人群预防。
人群预防的重点应是有关知识的普及,增加人们对骨肉瘤的认识和了解,提高警惕性。卫生条件、医疗保健质量的提高是早期发现的保障;人群知识的普及是早期发现的基础。所以应强调在青少年发现膝关节周围无明显外伤的疼痛时,早期到有一定水平的医院检查,早发现、早治疗,提高生存率。
  第二:个体预防
  首先,该病初起时可能没有症状,最早出现的症状往往就是疼痛。一旦出现疼痛,尤其是无明显的外伤史,这类青少年应尽快就诊检查。本病的发生可能与一些外界的刺激有关,应避免接触这些危险因素。因某些因素不得不接触时,应注意防护,今后要定期复查直至20岁以后。某些良性病变亦可转变为骨肉瘤,如巨细胞瘤、骨软骨瘤、骨纤维异样增殖症等。对于有这些疾病的患者,更应警惕,应遵医嘱定期复查。警惕可能发生恶变的信号,如原本不痛的出现疼痛,原本生长缓慢的突然生长迅速等。
  其次,骨肉瘤患者的预后与该病发现的早晚有着密切的关系,因此当青少年出现不明原因的发生于膝关节周围的疼痛症状时,父母切不可掉以轻心,以为是孩子顽皮外伤所致。骨肉瘤的发现早晚及其性质,对于手术措施的选择、预后具有重要意义。以往传统的治疗骨肉瘤的方法为截肢加放疗,此疗法的5年生存率在20%左右。化疗的兴起,使5年生存率有大幅度提高。同时,我们强调手术的完成不是治疗的结束,患者应遵医嘱坚持定期化疗,才可能有良好的预后直至治愈。
  再次,因为骨肉瘤的恶性程度很高,故目前的手术方法多采用截肢。在手术中要注意无瘤操作,尽量避免因手术所造成的种植或远隔转移。对于局部复发或远隔转移的孤立性病灶,日前主张仍采用术前化疗加手术切除加术后化疗的方案,可能有较好的预后。如为远隔部位的广泛转移,可采用化疗、支持治疗、关键部位的放疗等方法,目的为支持及尽量减轻患者的痛苦,此类病人预后极差。
  由于假肢技术的提高,对截肢后残端的要求已不像以往那么严格,所以我们主要在保证彻底切除瘤组织并不违反肿瘤手术原则的前提下,尽可能保留患肢的长度。
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老百姓口中的肉瘤经常是指的身上的肉长成的瘤状物,并不需要区分良性还是恶性。而实际上,医学专业术语的肉瘤指的是来源于人体间叶组织的恶性肿瘤。什么是间叶组织呢?间叶组织是胚胎发育时,由中胚层的间充质分化发育来的组织的统称,如:结缔组织,脂肪组织,脉管组织,骨及软骨组织,黏液组织,淋巴造血组织,横纹肌及平滑肌组织,滑膜等均属于间叶组织。所以肉瘤是一大类恶性肿瘤的统称,包括脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、纤维肉瘤等等。所以,按照医学专业术语,肉瘤肯定是恶性的。

肉瘤不属于癌症,按照恶性肿瘤的病理分型,来源于上皮组织的属于癌,来源于间叶组织的属于肉瘤。癌与肉瘤是并列关系。相比较癌,肉瘤比较少见,大多见于青少年。癌较常见,发生率约为肉瘤的9倍,多见于40岁以上的成年人。大体上看,癌质较硬、色灰白、较干燥,而肉瘤质软、色灰红、湿润、鱼肉状。从转移途径看,癌早期多经淋巴道转移,而肉瘤多经血道转移。肉瘤治疗上仍以手术治疗为主,部分肉瘤对放疗及化疗敏感,比如骨肉瘤,但有些肉瘤属于放化疗不敏感肿瘤,比如脂肪肉瘤。但由于肉瘤容易通过血行转移到其他脏器,尤其是肺转移,一般预后比较差。预后的好坏仍取决于是否早期发现。

来源于上皮组织的恶性肿瘤称之为癌,最常见的上皮就是皮肤,所以有皮肤癌。此外空腔脏器表面都是由上皮覆盖,食管、胃、肠、支气管等,所以说肺癌的发生部位就是支气管和肺泡黏膜上皮,食管癌的发生来源于食管粘膜上皮。形象的说,一个柚子,柚子皮就相当于上皮组织,里面的柚子肉就相当于间叶组织,脂肪就属于间叶组织,所以脂肪的恶性肿瘤叫脂肪肉瘤而不叫脂肪癌。


临床上还有一种恶性肿瘤,叫肉瘤样癌,它的本质是上皮来源的癌,肉瘤样成分,它不是真正的肉瘤,而是癌呈梭形细胞变异,这些所谓肉瘤样梭形细胞,其本质还是癌细胞,是癌细胞向肉瘤样方向分化。比如肺肉瘤样癌,是含有肉瘤形态细胞和肉瘤样分化的肺小细胞肺癌,这种类型在临床上比较少见,约占肺部恶性肿瘤的2%到3%,其侵袭性比较强,恶性程度比较高,多见于有大量吸烟史的男性,对放疗化疗均不敏感,预后也比较差。

经常遇到一个问题是,肉瘤是否值得做基因检测,主要有什么药物。一时竟然回答不出来,这不仅仅是百度一下,看看有无批准肉瘤的靶向药物,而是看看这种肿瘤的遗传学改变是什么,因为没有遗传学改变不会产生肿瘤,然后是这种遗传学改变有什么合适的靶向药物。事实上,“癌度”搜索过肉瘤的资料,其实能找到的资料和信息相当有限,决心写一个系统的科普贴。

一、什么是肉瘤

肉瘤是一种罕见的癌症,虽然称之为瘤,但仍为恶性的。肉瘤与其他常见肿瘤的差异是肉瘤发生在多种不同类型的组织里,主要是连接性的组织——起到连接或支持身体的其他组织。肉瘤最常发生的组织包含骨骼、肌肉、肌腱、软骨、神经、脂肪和手臂与腿的血管,实际上肉瘤可以发生于身体的任何部位。

目前虽然有50多种肉瘤,但是它们能够被分为两大类:软组织肉瘤和骨肉瘤,2014年美国的统计数据显示,约有12000例软组织肉瘤和3000例骨肉瘤,属于一种不很常见的肿瘤。成人最常见的肉瘤类型是未分化多形性肉瘤(之前也称恶性纤维组织细胞瘤),脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤等。特定类型的肉瘤最常见某些器官,如平滑肌肉瘤是最常见的腹部肉瘤,然而脂肪肉瘤和未分化多形性肉瘤常常发病于腿。横纹肌肉瘤是儿童软组织肉瘤中最常见的一种,通常发病在与骨骼连接帮助身体运动的肌肉上,多数患者发病年龄低于10岁,横纹肌肉瘤通常在体表形成肿块,易于早发现。胃肠道间质瘤一般在胃肠道中的软组织发生,通常在胃或小肠软组织,是成人较为常见的一种肉瘤形式,有可能是良性的,也有可能是恶性的,而且早期往往没有什么症状。病例医生有时也不能完全判断某一种肉瘤的类型,很多肉瘤是不确定型的,即在显微镜下观察的结果无法将某一种肉瘤划分至现有的肉瘤类型。

目前对软组织肉瘤的诊断主要是活检,治疗的主要措施包含外科手术、放射治疗、化疗或综合治疗。骨肉瘤和子宫肉瘤还可以接受钐153和激素疗法。孩子的治疗效果会好于成人,他们的治愈机会更大一些。



图1:软组织肉瘤可能发生在身体的任何部位

二、肉瘤的风险因素

软组织肉瘤的致病原因并不清楚,但是以下因素可能增加患肉瘤的风险。

1、肉瘤家族史,即家族有人患肉瘤。

2、患有佩吉特骨病。

3、患有遗传性疾病,如多发性神经纤维瘤、Gardner综合征、视网膜母细胞瘤、Li-Fraumeni综合征。

4、接触较多的有害化学物质或者放射线。

三、肉瘤的症状

软组织肉瘤可以发生在身体的任何部位,因此很难早期发现。多数情况下,软组织肉瘤的第一症状是无痛性肿块。随着肿块的变大,它可能会压迫神经、肌肉等导致患者不舒服、呼吸困难。目前在这些肿瘤导致症状之前,没有较好的方法发现它们。因此这也提醒人们多去关注人体的不适,如有反常的情况请尽早进行检查。

骨肉瘤是肉瘤的另一大类,可表现出明显的早期症状。

1、由于影响骨骼而导致不定时的疼痛,这种疼痛在夜晚可能会加剧。

2、肿胀,通常在疼痛症状后几周后出现。

3、假如肉瘤是发生在腿,可能会导致患者跛行,即行走不便。

相比成人,儿童和青少年获得骨肉瘤的概率较大一些,由于处于发育阶段,儿童和青少年经常在胳膊、腿有肿痛,另外还有运动损伤,这些与骨肉瘤的症状常混淆。假如您孩子的疼痛发生在一个腿或手臂,而不是两个腿和手臂,疼痛不能好转,夜晚则呈现加重的情况,则需要密切关注,进行较早的检查。如果成人有类似的症状需要立即就医。

四、肉瘤的诊断

如果怀疑是一个肉瘤,则需要进行一个系统的检查和诊断,包含:

1、细胞学检查,包含通过活检取到肉瘤组织样品,在显微镜下观察细胞形态。

2、影像学检查,如CT扫描,超声波、核磁共振以观察身体的内部,如有必要可能需要做PET-CT,观察肉瘤的转移情况。

3、骨扫描,如果是诊断骨肉瘤,则需要进行骨扫描。

五、肉瘤的治疗

肉瘤的治疗取决于肉瘤的类型、肉瘤所长的部位,以及肉瘤的扩散情况,是否转移至身体的其他部位。

外科手术可以将肉瘤从身体里切掉,大多数的骨肉瘤可以仅仅移除肉瘤病灶,而不需要进行连同手臂、腿的截肢。

放射治疗可以缩小肉瘤病灶,以便于后续的手术可以顺利进行。也可以在手术后进行放射治疗以杀死残留的癌细胞。如果手术治疗不合适,放射治疗可能是主要的治疗措施。

化疗常常与手术联用,也可替代手术治疗。假如肿瘤已经扩散,化疗往往是首要的治疗措施。尽管化疗对局部骨肉瘤和尤文肉瘤的生存率从20%提高到70%,但是后续的改进就尤为吃力,因为很多肉瘤可能对于化疗不敏感。

靶向药物是一种新的治疗措施,使用药物或者抗体来阻止癌细胞的生长,同时对正常的细胞损害较少。有许多类型的靶向治疗,所有的都试图利用癌细胞的生物学特点,假如针对的是癌细胞增殖所必须的某一个环节,则开发出的靶向药物将使得肉瘤较难产生耐药性,因而无路可逃,而且相比化疗副作用也相对较少。后面一部分我们会重点梳理肉瘤的靶向药物。

六、肉瘤的遗传改变(染色体易位和基因突变)

很多肉瘤涉及到染色体易位,染色体易位使得融合的部分创造出一个驱动肿瘤增殖的基因,针对这一驱动基因可以设计靶向药物,伊马替尼(格列卫)就是一个很好的例子。我们首先看看某些类型的肉瘤所涉及到的染色体易位情况,及其发生的频率。


图2:某些类型的肉瘤所涉及的染色体易位、以及相应的频率

除去染色体易位导致的基因融合,还有很多肉瘤的发生是涉及到基因突变,下面是常见的一些肉瘤的遗传性改变。

  • 胃肠道间质瘤(GIST)——c-KIT基因的激活突变;

  • 横纹肌肉瘤——PAX-FKHR易位;

  • 孤立性纤维瘤——NAB2-STAT6易位(细胞核STAT6表达增高);

  • 硬纤维瘤——CTNNB1突变(细胞核β-catenin表达);

  • 滑膜肉瘤——SYT-SSX易位;

  • 粘液样/圆细胞脂肪肉瘤——FUS-CHOP易位;

  • 去分化脂肪肉瘤——12q13-15扩增(CDK4/MDM2过表达);

七、分子靶向药物

肉瘤的分子靶向药物有以下几种,我们分别介绍一下。

达沙替尼,该药可以抑制src激酶家族蛋白,src激酶在很多类型的肉瘤里都存在,因此达沙替尼可能是个广谱的肉瘤药物,目前针对肉瘤的II期临床试验正在进行,针对的是13岁以上的患者群体。治疗肉瘤,单独靠达沙替尼抑制一种信号通路可能远远不够,因此可以把达沙替尼与其他治疗措施联合起来。如匹斯堡大学开展的I期临床试验是使用达沙替尼和西妥昔单抗(爱必妥)联合,即对src和EGFR两条信号通路进行抑制,看相应的治疗效果。MD安德森癌症中心正在进行吉西他滨和达沙替尼联合用药的研究,以来改善治疗效果,减少相应的副作用。

索拉菲尼,该药的特异性不是特别好,靶点很多,包含VEGF、PDFGR、c-kit,ret和raf,原则上可以抑制多个信号通路。索拉菲尼治疗软组织肉瘤的II期临床试验正在进行,NCI也在开展使用索拉菲尼和贝伐单抗联合治疗复发或难治性实体瘤。

中国正大天晴的安罗替尼也是一个治疗肉瘤的靶向药物,2016年CSCO会议上,中国医科院肿瘤医院的依荷芭丽·迟教授报道了II期临床结果。安罗替尼治疗化疗失败后的软组织肉瘤有效,研究入组166 例软组织肉瘤患者:滑膜肉瘤 47 例、平滑肌肉瘤 26 例、纤维肉瘤 18 例、恶性纤维组织细胞瘤 19 例、腺泡状软组织肉瘤 13 例、脂肪肉瘤 13 例和其他,安罗替尼治疗剂量为 12 毫克/天,持续用药 2 周、停药 1 周,3 周为一个治疗周期,主要研究终点为 12 周的无进展生存率。结果显示,整体客观缓解率为 11.45%,12 周的无进展生存率为 57.23%。其中腺泡状软组织肉瘤这一组织学类型获益最显著。  

长远来看,肉瘤的靶向治疗应该是多靶点抑制剂,而非是对单一靶点进行抑制。即那些具有多个靶点的小分子靶向药物,有可能展现较好的疗效。下面的表格是目前关于肉瘤的靶向药物、对应的靶点,以及临床试验结果。

图3:肉瘤的靶向药物、靶点和相应的临床结果

八、基因检测与跨癌种用药

如本帖子的初衷希望回答的一个问题,肉瘤适不适合做基因检测,因为肿瘤精准医疗一个很清晰的理念是“没有基因突变不会导致肿瘤,有基因突变就可能存在对应的靶向药物,不管哪个靶向药物是否批准到肉瘤,是否有对应的临床试验,但只要其他癌种或文献报道某个基因的某个突变类型,使用某种靶向药物有效果,那么这就是一种希望。”

“癌度”与多家基因检测公司咨询,很多公司检测肉瘤的样本较少,很多是阴性报告。我们现在对国内最大的基因测序公司华大基因的检测的肉瘤数据做一下梳理,看看检测的肉瘤类型和检测到的基因突变,以及推荐的靶向药物。



图4:华大基因检测的肉瘤类型、突变的基因和推荐用药(授权使用,严禁转载)

图4 华大基因检测的肉瘤类型和对应的基因突变位点,由于肉瘤是个罕见肿瘤,总体检测的样本数不是特别多,但相比其他公司还是要多不少了。有一些样本是没有检测到突变基因和靶向药物的,也就是阴性报告,是否那些样本使用的外周血,可能是因为肉瘤释放入血的ctDNA浓度比较低,也有可能是肉瘤类型的遗传突变形式没有包含在检测基因列表里面,如一些罕见的染色体易位等,总体上找到基因突变和对应跨适应症用药或临床用药的概率是50%左右。需要着重注意的是,一个肉瘤类型一定是尽量使用组织样本做检测,由于肉瘤的突变基因不是很常见,所以检测的基因数目尽可能多一些,而且一定要找一家靠谱的基因检测公司,必须对什么基因的什么位点发生了什么类型的突变,推荐的靶向药物必须有科学依据,因为一个基因可以有多种突变形式,但不是随便一个突变都对应靶向药物有效。

至此,我们终于可以回答了本帖开始时提出的那个问题,肉瘤是否有必要做基因检测,能否有指导的靶向药物,通过看华大基因的检测数据,可以说答案是肯定的。尤其是对于抗血管生成的靶向药物耐药,不适合化疗的患者,做基因检测寻找跨适应症用药、临床阶段的用药不失为一个思路。但是需要知道也有近一半是测不到的突变并找到靶向药的,所以如果存在手术治愈的机会,肉瘤的治疗首选还是手术。

九、肉瘤的预后情况

如果肉瘤分期较低,即没有转移至身体的其他部位,往往可以通过手术治愈。如果肉瘤发生了进展,则往往较难以治愈。

假如骨肉瘤没有扩散,骨肉瘤的生存率在60%-80%,假如可以通过外科手术治疗,将所有肿瘤移除,则基本上可以说获得了治愈。

总结:

肉瘤的治疗首先应该根据分期和转移情况看是否有手术治疗的机会,批准的靶向药物都强调用于不能手术切除的晚期患者,手术切除病灶是目前唯一治愈的机会。获批的靶向药物更多的基于抗血管生成的多靶点小分子抑制剂,也有两个是海洋生物的提取物。而且大多数靶向药物是处在临床阶段的。不过很多药物也常见于肺癌的靶向治疗,但是几乎没有EGFR等突变,所以肉瘤患者谨记勿拿肺癌的特罗凯或易瑞沙盲试。“癌度”检索到有相应的临床试验,是根据患者的基因突变、染色体易位等来找跨适应症用药的,说明这一检测基因变异寻找靶向治疗的思路也是被科学认可的,这也是肿瘤精准医疗的一个理念,毕竟很多肉瘤发病率不高,不是哪一种肉瘤的哪一种基因变异都有临床试验数据,从华大基因的肉瘤检测数据来看,肉瘤检测基因突变找跨适应症用药存在可行性。“癌度”后续会跟踪报道这些跨适应症用药的结果。

需要注意的是由于很多肉瘤的突变、染色体易位导致的融合基因较为罕见,在做检测时需要明确某一种肉瘤的主要突变形式,如果是比较罕见的融合基因突变,目前的高通量捕获测序可能不合适。因为目前的高通量捕获测序必须将探针覆盖融合基因的融合位点,也才能把发生融合的那一段区域捕获并测到,如果基因检测的基因列表里没有肉瘤亚型的那些融合基因,或者是捕获探针分布不全面,是很容易漏检,即便测序深度再高也是没有用的。

参考文献及出处:

1、MartínLiberal J, et al., Sarcoma,Volume 2012 (2012).

2、Vo et al. Clin Sarcoma Res (2016) 6:9.

3、Carola Andersson, et al., Cancer Genetics 209(2016) ,154-160.

4、http://www.webmd.com/cancer/sarcoma.

5、http://www.cancer.gov/types/soft-tissue-sarcoma

6、http://www.cancer.gov/research/progress/snapshots/sarcoma.


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