甲磺酸伊马替尼胶囊的药理毒理

甲磺酸伊马替尼的药理作用~

甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。临床前和临床数据提示，有些病人可通过不同的机制产生耐药性。

本品药代动力学是单剂量口服及达稳态后评价的，剂量范围在25-1000毫克。本品剂量在25-1000毫克范围内，其平均曲线下面积（AUC）的增加与剂量间存在比例性关系。重复给药的药物累积量稳态时在1.5-2.5倍。成人人群药代动力学研究表明，性别对药代动力学无影响，体重的影响也可忽略而不计。吸收胶囊剂的平均绝对生物利用度为98%，口服一次本品后血浆AUC的变异系数波动在40-60%之间。与空腹时比较，高脂饮食后本药吸收率减少甚微（Cmax减少11%，Tmax延长），AUC略减少（7.4%）。分布约95%与血浆蛋白结合，绝大多数是与白蛋白结合，少部分与α-酸性糖蛋白结合，只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高，分布容量为4.91/千克体重，但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高，中枢神经系统中摄取水平低。代谢人体内主要循环代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物，在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆AUC是原药甲磺酸伊马替尼AUC的16%。甲磺酸伊马替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂，因此，可影响同时给予药物的代谢（见药物相互作用）。排泄甲磺酸伊马替尼的清除半衰期为18小时，其活性代谢产物半衰期为40小时，7天内约可排泄所给药物剂量的81%，其中从大便中排泄68%，尿中排泄13%。约25%为原药（尿中5%，大便中20%），其余为代谢产物，大便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。特殊临床情况药代动力学给予同样的剂量（400毫克/天），GIST患者其稳态时的药物暴露量是CML患者的1.5倍。依据初步的GIST病人的人群药代动力学研究，伊马替尼的药代动力学有3项指标的变化（白蛋白、WBC和胆红素）在统计学上有显著性影响。低白蛋白水平及较高的WBC水平降低清除（CL/f）。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。儿童用药儿童和青少年260毫克／m[sup]2[/sup]和340毫克／m[sup]2[/sup]的使用剂量会产生同样的药物暴露，分别相当于成人的400毫克和600毫克。以340毫克／m[sup]2[/sup]／天的剂量经每日一次重复给药后，第8天和第1天的AUC（0－24）比揭示出有1.7倍的药物蓄积。肝肾功能衰竭对肝、肾功能衰竭病人未进行过临床研究，这些患者应用甲磺酸伊马替尼时要谨慎。已知甲磺酸伊马替尼的排泄很少经肾脏，估计肾功能衰竭患者服用不会出现问题。

作用机制／药效学特性伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr－Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr－Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph＋）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子（SCF），c－Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由FDGF和干细胞因子介导的细胞行为。胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性kit突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。临床前和临床资料提示，某些病人可能通过不同的机制产生耐药性。慢性髓性白血病临床研究对费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期（髓性原始细胞危象）、加速期和经α－干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三组开放、非对照性的Ⅱ期临床研究。在一项大规模、开放、对照的Ⅲ期临床试验中，病人为新诊断的费城染色体阳性的慢性白血病（费城+CML）。对儿童和青少年的治疗在两项Ⅰ期研究中进行。临床研究病例中，38％－40％患者的年龄≥60岁，10～12％≥70岁。新诊断的慢性期：一项在之前6个月内首次诊断为CML的1106名患者入组的Ⅲ期临床试验中，比较甲磺酸伊马替尼400毫克／天和α－干扰素（INF）5百万IU／m[sup]2[/sup]／天＋阿糖胞苷（Ara－C）20毫克／m[sup]2[/sup]／天（10天／月）的疗效。80％的病人在服用试验药物前曾接受羟基脲的治疗在试验的最初6个月，50％服用甲磺酸伊马替尼的病人和75％服用IFN Ara－C的病人也同时继续服用羟基脲（平均分别为15和30天）。在12个月后的中期分析，甲磺酸伊马替尼组和IFN－Ara－C组的完全血液学反应（CHR）分别为94.4％和54.6％，主要细胞遗传学反应为82.6％和20.3％，完全细胞遗传学反应为67.8％和7.4％。采用经验证的FACT－ERM问卷评价生活质量，甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于IFN－Ara－C组， 生活质量数据表明， 接受甲磺酸伊马替尼治疗的病人能够保持心情愉快。α-干扰素治疗失败的慢性期患者：（532例，起始剂量400毫克每日一次）60％的患者获得了主要细胞遗传学反应，42％获得了完全缓解，93％获得了完全血液学反应。加速期：（235例其中63％患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400毫克，每日一次，158例接受60，毫克每日一次）。结果70％患者获得确切的血液学反应28％患者获得完全血液学反应25％患者获得主要的细胞遗传学反应（即分裂中费城染色体阳性细胞减少到＜35％）18％获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析发现400毫克和600毫克剂量组之间无明显差异，但600毫克剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600毫克剂量组的疾病出现进展所需的时间明显不同。急变期（髓性原始细胞危象）：（260例95例［37％］在进入加速期或急变期后均已接受过化疗，另165例［63％］此前未接受过化疗。223例开始治疗的剂量为600毫克，每日一次）。以不同的完全血液学反应作为主要疗效进行统计，31％获得了肯定的血液学反应（未接受过治疗患者为36％，经过治疗的患者为22％），15％患者观察到相应的细胞遗传学反应，未接受和接受过治疗的患者的中位存活时间分别为7.7和4.7个月。儿童和青少年：CML慢性期（15人）或CML急变期或费城染色体阳性的急性白血病（16人）共31名儿童患者入组—项剂量逐渐增大的Ⅰ期试验，其中28％的CML患者年龄在2－12岁，50％在12－18岁。病人按下列剂量接受甲磺酸伊马替尼，260毫克／m[sup]2[/sup]／天（n＝6）、340毫克／m[sup]2[/sup]／天（n＝11）、440毫克／m[sup]2[/sup]／天（n＝8），（=1、）和570毫克／m[sup]2[/sup]／天（n＝6）。在获得了细胞遗传学资料的13例CML病人中，7人（54％）获得完全细胞遗传学反应，4人（31％）获得部分细胞遗传学反应，其相当于85％的主要细胞遗传学反应率，另有8名患儿（3名CML，4名急性白血病）进行另一项Ⅰ期试验，3人接受的剂量为173－200毫克／m[sup]2[/sup]／天，4人接受的剂量约为260毫克／m[sup]2[/sup]／天，1人接受360毫克／m[sup]2[/sup]／天的剂量。3名CML患儿中有两人获得完全细胞遗传学反应。与成人试验相比，总共39名儿童中没有特别的安全性问题。胃肠道间质肿瘤（GIST）的临床研究对不能手术切除或转移的胃肠道间质肿瘤（GIST）病人进行了一项开放、随机、多国家参加的Ⅱ期临床试验。在这项试验中，共入选147例病人并随机接受口服伊马替尼400毫克或600毫克治疗每日一次平均治疗6－12个月（不超过24个月）。这些病人的年龄在18－83岁范围内，病理诊断为C－Kit－阳性的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST），且不能手术切除和／或为转移性。400毫克组的缓解率为37％，600毫克组为43.2％，没有完全缓解病例。截止到平均随访7个月（7天－13个月）时，对所有缓解的病人未出现病情进展。

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绛县15889526360： 格列卫的药理作用? - ？
向依星乐： 格列卫(甲磺酸伊马替尼)在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶,能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡.此外,甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF),c-Kit受体的酪氨酸激酶,从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为.临床前和临床数据提示,有些病人可通过不同的机制产生耐药性.

绛县15889526360： 甲磺酸伊马替尼是什么药 - ？
向依星乐： 产品说明: 印度格列卫(veenat):【药品名称】格列卫/甲磺酸伊马替尼【性状】本品胶囊内容物为白色至类白色粉末. 【功能主治】用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者;不能手术切除或发...

绛县15889526360： 伊马替尼的特点和药代动力学特征如何? ？
向依星乐： 伊马替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂,易溶于水,口服吸收好,且不受食物影响,生物利用度高达98%.血浆半衰期约18小时,使其允许一天一次的给药方式....

绛县15889526360： 伊马替尼副作用能缓解吗 - ？
向依星乐： 甲磺酸伊马替尼胶囊剂的平均绝对生物利用度为98%,口服1次甲磺酸伊马替尼后血浆auc的变异系数波动在40-60%之间.与空腹时比较,高脂饮食后本药吸收率减少甚微(cmax减少11%,tmax延长),auc略减少(7.4%). 甲磺酸伊马替尼 ...

绛县15889526360： 格列卫(甲磺酸伊马替尼 (Imatinib Capsules)), - ？
向依星乐： 格列卫活性成份为甲磺酸伊马替尼,用于治疗慢性髓性白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者.它是一种靶向治疗的药物,特异性作用于bcr-abl阳性,ph染色体阳性的淋巴细胞(白血病细胞),发挥抗白血病作用.只要是靶向药物(能够特异性作用于病变...

绛县15889526360： 伊马替尼是种什么药、 - ？
向依星乐： 是治疗慢性粒细胞白血病及肠胃间质瘤的药物.采纳哦

绛县15889526360： 格列卫(甲磺酸伊马替尼片)对病人有不良反应吗? - ？
向依星乐： 格列卫口服后吸收良好, 其胶囊制剂的平均绝对生物利用度为 百分之九十八,达到血药峰值的时间在3小时左右,其主要代谢物N-去甲基哌嗪衍生物在健康志愿者中的消除半衰期分别约是18和40小时,主要通过CYP3A4代谢.代谢物则主要经粪...

绛县15889526360： 甲磺酸伊马替尼胶囊的用法用量 - ？
向依星乐： 开始剂量:一开始治疗就应由对慢性髓性白血病或GIST有治疗经验的医师进行.本品应口服,每日一次,宜在进餐时服药,并饮一大杯水.不能吞咽胶囊的病人,可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中(100毫克约用90ml,400毫克约用200ml)...

绛县15889526360： 甲磺酸伊马替尼的用法用量 - ？
向依星乐：开始剂量 :对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者,甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600 mg/日 ;对干扰素治疗失败的慢性期患者,以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者,推荐剂量为400 mg/日,均为每...

绛县15889526360： 甲磺酸伊马替尼是什么药 - ？
向依星乐： 是治疗慢性粒细胞白血病和胃肠基质瘤的药物印度格列卫,英文名veenat(甲磺酸伊马替尼),每瓶120粒,每粒100毫克,每瓶2150元人民币生产企业: 瑞士Novartis Pharma Stein AG配送药房:京卫大药房