伏立康唑片的药理毒理

伏立康唑片的药代动力学~

一般药代动力学特点分别在健康受试者、特殊人群和患者中进行了伏立康唑的药代动力学研究。对伴有曲霉病危险因素(主要为淋巴系统或造血组织的恶性肿瘤)的患者研究发现，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其药代动力学特点（包括吸收快，吸收稳定，体内蓄积和非线性药代动力学）与健康受试者一致。由于伏立康唑的代谢具有可饱和性，所以其药代动力学呈非线性，暴露药量增加的比例远大于剂量增加的比例。因此如果口服剂量从每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg时，估计暴露量（AUCτ）平均增加2.5倍。当给予受试者推荐的负荷剂量（静脉滴注或口服）后，24小时内其血药浓度接近于稳态浓度。如不给予负荷剂量，仅为每日2次，多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第6天时达到稳态。吸收口服本品吸收迅速而完全，给药后1-2小时达血药峰浓度。口服后绝对生物利用度约为96%。当多剂量给药，且与高脂肪餐同时服用时，伏立康唑的血药峰浓度和给药间期的药时曲线下面积分别减少34%和24%。胃液pH值改变对本品吸收无影响。分布稳态浓度下伏立康唑的分布容积为4.6l/kg，提示本品在组织中广泛分布。血浆蛋白结合率约为58%。一项研究中，对8名患者的脑脊液进行了检测，所有患者的脑脊液中均可检测到伏立康唑。代谢体外试验表明伏立康唑通过肝脏细胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代谢。伏立康唑的药代动力学个体间差异很大。体内研究表明CYP2C19在本品的代谢中有重要作用，这种酶具有基因多态性，例如：15-20%的亚洲人属于弱代谢者，而白人和黑人中的弱代谢者仅占3-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代谢者的药物暴露量（AUCτ）平均比纯合子强代谢者的暴露量高4倍，杂合子强代谢者的药物暴露量比纯合子强代谢者高2倍。伏立康唑的主要代谢产物为N-氧化物，在血浆中约占72%。该代谢产物抗菌活性微弱，对伏立康唑的药理作用无显著影响。排泄伏立康唑主要通过肝脏代谢，仅有少于2%的药物以原形经尿排出。给予用放射性同位素标记过的伏立康唑后，多次静脉滴注给药者和多剂量口服给药者中分别约有80%和83%的放射活性在尿中回收。绝大多数的放射活性（]94%）在给药（静脉滴注或口服）后96小时内经尿排出。伏立康唑的终末半减期与剂量有关。口服200mg后终末半减期约为6小时。由于其非线性药代动力学特点，终末半衰期值不能用于预测伏立康唑的蓄积或清除。药代动力学—药效动力学的关系在10项治疗研究中，受试者的平均血浆浓度和最大血浆浓度的中位数分别为2425ng/ml(四分位区间1193-4380ng/ml)和3742ng/ml(四分位区间2027-6302ng/ml)。在研究中未发现平均、最大和最低血药浓度与治疗结果有关。对临床试验资料中药代动力学—药效动力学的分析发现，伏立康唑的血药浓度与肝功能试验异常和视觉障碍有关。特殊人群中的药代动力学[u]性别[/u]在一项多剂量口服给药的试验中，健康年轻女性的Cmax和AUCτ较健康年轻男性（18-45岁）分别高83%和113%。在同一项试验中，健康老年女性的Cmax和AUCτ与健康老年男性（≥65岁）无显著差异。在临床应用中，不同性别的患者无需调整剂量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血药浓度相仿，因此，无需按照性别调整剂量。[u]老年人[/u]在一项多剂量口服给药的研究中，健康老年男性（≥65岁）的Cmax和AUCτ较健康年轻男性（18-45岁）分别高61%和85%。但健康老年女性（≥65岁）的Cmax和AUCτ与健康年轻女性（18-45岁）无显著差异。治疗研究中未按照年龄调整用药剂量。试验中观察了血药浓度与年龄之间的关系。伏立康唑在年轻患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者应用本品无需调整剂量。[u]儿童[/u]儿童患者的推荐口服用药剂量是根据47 例2 岁到[12 岁的免疫抑制儿童患者汇总数据的群体药代动力学分析提出的，在4 和6 mg/kg 每日2 次多剂口服混悬剂的药代动力学试验中对这些儿童进行了评价。儿童和成年人的群体药代动力学数据比较显示，为使暴露量与成年人200mg 每日2 次维持剂量的暴露量相当，无论体重如何，儿童患者的口服混悬剂维持剂量应当为200mg 每日2次。儿童患者的总体倾向是，体重较低的患儿生物利用度低，体重较高的患儿生物利用度高（与成年人的程度相近）。基于群体药代动力学分析的结果，2 岁到[12 岁的儿童患者使用口服混悬剂200mg 每日2次，不需要根据年龄或者体重进行剂量调整。儿童患者不需要使用负荷剂量。吸收不良和极低体重儿童患者口服生物利用度有限，建议应用伏立康唑静脉剂型。[u]肾功能损害者[/u]肾功能正常、以及轻度（肌酐清除率为41~60ml/min）至重度（肌酐清除率为[20ml/min）肾功能损害患者分别口服本品单剂200mg，伏立康唑药代动力学参数均未发生显著改变。不同程度肾功能损害者的血浆蛋白结合率相仿。参见【用法用量】和【注意事项】中的剂量和肾功能监测建议。中度到重度肾功能损害者（血肌酐值]2.5mg/dl）应用本品静脉剂型时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）的蓄积。推荐剂量和肾功能监测可参见【用法用量】和【注意事项】。[u]肝功能损害者[/u]单剂口服伏立康唑200mg 后，轻度到中度肝硬化患者（Child-pugh A 和B）的AUCτ较肝功能正常者高233%。蛋白结合率不受肝功能损害影响。一项多剂量口服给药的研究中，中度肝硬化患者（Child-pugh B）的维持剂量为每日2 次，每次100mg；肝功能正常者每日2 次，每次200mg, 结果两者AUCτ相仿。尚无严重肝硬化患者（Child-pugh C）的药代动力学资料。肝功能损害时的推荐剂量和监测参见【用法用量】和【注意事项】。

伏立康唑
　　其化学名称为（2R,3S）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟基-4-嘧啶）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇
　　分子式：C16H14F3N5O
　　分子量：349.3
　　【性状】本品为白色冻干粉剂，或片剂。
　　【药理毒理】伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450 介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。动物实验发现，伏立康唑的最低抑菌浓度值与其疗效有关。但是在临床研究中，最低抑菌浓度与临床疗效之间并无相关性，并且药物的血浓度和临床疗效之间似乎也无相关性。这是吡咯类抗真菌药的特点。

作用机制伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。本品对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。微生物学临床试验表明伏立康唑对曲霉属，包括黄曲霉、烟曲霉、土曲霉、黑曲霉、构巢曲霉；念珠菌属，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放线病菌属，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和镰刀菌属有临床疗效（好转或治愈，参见后面的临床经验部分）。其他伏立康唑治疗有效（通常为治愈或好转）的真菌感染包括链格孢属、皮炎芽生菌、头分裂芽生菌、支孢霉属、粗球孢子菌、冠状耳霉、新型隐球菌、喙状明脐菌、棘状外瓶霉、裴氏着色霉、足菌肿马杜拉菌、拟青霉属、青霉菌属，包括马尼弗氏青霉菌、烂木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌属，包括白色毛孢子菌感染。体外试验观察到伏立康唑对以下临床分离的真菌有抗菌作用，包括顶孢霉属、链格孢属、双极霉属、支孢瓶霉属、Cladophialophora spp.、荚膜组织胞浆菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多数的菌株。体外试验表明伏立康唑对弯孢霉属和孢子丝菌属有抗菌作用，但其临床意义尚不清楚。治疗前应采集标本进行真菌培养，并进行其他相关的实验室检查（血清学检查和组织病理学检查），以便分离和鉴定病原菌。在获得培养结果和其他实验室检查结果以前必须先进行抗感染治疗，但是一旦获得结果，应据此调整用药方案。药敏试验方法[u]曲霉菌属和其他丝状真菌[/u]曲霉菌属和其他丝状真菌的折点标准尚未建立。念珠菌属伏立康唑对念珠菌属的折点标准仅适用于美国临床和实验室标准化协会(CLSI)M27 微量肉汤稀释法的48 小时MIC 读数结果或M44 纸片扩散法24 小时抑菌圈直径读数结果。[u]微量肉汤稀释法技术[/u]：该法用于定量测定抗真菌药物的最低抑菌浓度(MIC)，通过MIC 可估计念珠菌属对抗真菌药物的敏感性。MIC 应采用标准化方法在第48 小时测定，该方法需要用微量稀释法(肉汤)的标准接种物浓度和标准伏立康唑粉末浓度的方法。MIC 值应按照下表中的折点标准进行解读。[u]扩散法技术[/u]：该定性方法需测量抑菌圈直径，能够可重复地评估念珠菌属对抗真菌药物的敏感性。该标准化方法需要使用标准化接种物浓度，使用经1 微克伏立康唑浸透的纸片在第24 小时来检测酵母菌对伏立康唑的敏感性。下表提供了纸片扩散法的折点标准。伏立康唑敏感性标准 注：上表为伏立康唑对念珠菌属的折点(μg/ml)。敏感指当应用推荐剂量的抗真菌药物时，通常达到的药物浓度可抑制感染部位的菌株。中介指当药物在局部生理浓度或使用高剂量药物时可有效治疗致病菌株引起的感染。耐药指当使用正常剂量方案时通常可达到的药物浓度不能抑制致病菌株，并且在治疗研究中尚未可靠地证明药物对该菌株感染的临床有效性。[u]质量控制[/u]标准化药敏试验方法需要使用质控微生物来确保试验操作技术方法的准确性。下表中注明的范围数值是用标准的伏立康唑粉末和1 μg 纸片来测定的。注：质控微生物是具有与耐药机制相关的生物学特性及真菌遗传学表达特性的特定微生物菌株，无临床意义。伏立康唑经药敏试验结果验证可接受的质控范围 * 由于在最初的质控研究中存在广泛的实验室间变异，尚未确定该菌株/抗真菌药组合的质控范围。ATCC 是美国标准生物品收藏中心的注册商标。在动物模型中活性伏立康唑在免疫功能正常和/或免疫抑制的豚鼠中，对烟曲霉(包括一株对伊曲康唑敏感性降低的菌株)或念珠菌属 [白色念珠菌(包括一株对氟康唑敏感性降低的菌株)、克柔念珠菌和光滑念珠菌]所致的全身性和/或肺部感染有效，该研究的终点是：感染动物的生存期延长和/或靶器官的真菌负荷减轻。在一项实验中，伏立康唑在免疫功能正常的豚鼠中对尖端赛多孢子菌感染有效。耐药性关于念珠菌、曲霉菌、足放线病菌以及镰刀菌属对伏立康唑的体外耐药情况尚无足够的研究。目前尚未获知伏立康唑抗菌谱中的各类真菌耐药性发展的情况。对氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌对伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在这些唑类药物中可能存在着交叉耐药。交叉耐药与临床疗效之间的关系尚未完全确立。如果临床病例的分离菌呈现交叉耐药，则可能需要更换其他抗真菌药物治疗。临床前安全性资料重复给药的毒性研究提示伏立康唑的靶器官为肝脏。与其他抗真菌药相似，实验动物发生肝毒性时的血浆暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量。大鼠、小鼠和狗的实验发现伏立康唑也可诱导肾上腺发生微小病变。其他对安全性药理学、生殖毒性和潜在致癌性的常规研究未发现伏立康唑对人体有特殊危害。生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相当于人用治疗剂量所达到的暴露量时，对大鼠具有致畸作用，对家兔具有胚胎毒性。在分娩前和分娩后的研究中，给予大鼠低于人用治疗剂量所达到的暴露量后，大鼠妊娠时间延长，分娩时间延长，引起难产导致母鼠死亡，围产期幼鼠存活率降低。与其他唑类抗真菌药相仿，伏立康唑影响分娩的机制很可能有种属特异性，其中包括降低雌二醇的水平。致癌作用、致突变作用和生殖损害在大鼠和小鼠中进行了为期2 年的伏立康唑致癌力研究。分别给大鼠口服6，18 或50mg/kg的伏立康唑，或按mg/m2 计算，分别给予0.2，0.6 或1.6 倍常用维持剂量的伏立康唑。在给予50mg/kg 伏立康唑的雌鼠中检测到肝细胞腺瘤，在给予6mg/kg 和50mg/kg 剂量的雄鼠中检测到肝细胞癌。分别给小鼠口服10，30 或100mg/kg 的伏立康唑，或按mg/m2 计算，分别给予0.1，0.4 或1.4 倍常用维持剂量的伏立康唑，在两种性别的小鼠中均检测到肝细胞腺瘤，在给予1.4 倍常用维持量伏立康唑的雄小鼠中还检测到了肝细胞癌。在体外人淋巴细胞培养过程中加入伏立康唑，可观察到伏立康唑的致畸变作用（主要为染色体断裂）。在Ames 试验、CHO 试验，小鼠微核试验或DNA 修复试验（非常规DNA 合成试验）中均未发现伏立康唑有基因毒性。初步研究结果显示50mg/kg,或1.6 倍建议维持量的伏立康唑可使大鼠怀孕率显著下降，但大规模的生殖研究未发现上述显著差异。致畸性参见【注意事项】。

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长洲区17283117302： 伏立康唑对于孕妇的用药介绍是什么? ？
廉先甲磺： 孕妇目前伏立康唑在孕妇中的应用尚无足够资料.动物实验显示本品有生殖毒性(参见【药理毒理】),但对人体的潜在危险性尚未确定.伏立康唑不宜用于孕妇,除非对母亲的益处显著大于对胎儿的潜在毒性.育龄期妇女育龄期妇女应用伏立康唑期间需采取有效的避孕措施.哺乳期妇女尚无伏立康唑在乳汁中分泌的资料.除非明显的利大于弊,否则哺乳期妇女不宜使用伏立康唑.

长洲区17283117302： 进口伏立康唑片医保能报销吗 - ？
廉先甲磺： 伏立康唑片是处方药、医保工伤用药,可以报销.伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化,从而抑制麦角甾醇的生物合成.体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用.本品对念珠菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌,光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)具有抗菌作用,对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用.此外,伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用,包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属,例如足放线病菌属和镰刀菌属.价位在110一盒.

长洲区17283117302： 请问威凡伏立康唑片0.2g10片多少钱 - ？
廉先甲磺： 3902 伏立康唑片说明书 【适应症】 伏立康唑片是一种广谱的三唑类抗真菌药,其适应症如下:治疗侵袭性曲霉病.治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌).治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染.本品...

长洲区17283117302： 伏立康挫农合能报销吗 - ？
廉先甲磺： 伏立康唑片是工伤、医保类药品,所以本品是可以报销的. 伏立康唑片是一种广谱的三唑类抗真菌药,其适应症如下:治疗侵袭性曲霉病.治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌). 治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染.本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染.

长洲区17283117302： 口服伏立康2个月对身体有那些危害? - ？
廉先甲磺： 伏立康抗真菌药物长期服用,一般注意对肝脏的损伤,建议定期观察肝功能看看. 伏立康唑片对消化系统的副作用:厌食、唇炎、胆囊炎、胆石症、便秘、腹泻、十二指肠溃疡穿孔、十二指肠炎、消化不良、吞咽困难、口干、食道溃疡、食道炎、肠胃气胀、胃肠炎、胃肠出血

长洲区17283117302： 伏立康唑是抗生素吗 - ？
廉先甲磺： 是的,是一种抗真菌药物.

长洲区17283117302： 威凡伏立康唑片,在网上卖一千多至四千多的都有,医院卖四千左右,这是怎么回事? - ？
廉先甲磺： 一千多元的是国产的 而且一盒的分量不同,威凡进口的有3900元左右一盒,每盒是10粒,每粒0.2克,也就是一盒共计十粒2克,是的比黄金贵多了,而且一般一吃疗程都是几个月.国产的伏立康唑化学结构与进口的不同 国产的副作用大而对真菌的作用也小.

长洲区17283117302： 请问伏立康唑片(威凡)在香港是不是处方药 - ？
廉先甲磺： 威凡(伏立康唑)是处方药,在香港也是处方药.我是厂家的,还有什么问题,希望我可以帮助到你.