抗凝血材料的应用？

什么样的材料可用作抗凝血剂啊？？~

柠檬酸钠（3.8%）、肝素（40单位/ml，一般不用，可能会使细胞变形）、EDTA钠和EDTA钾(0.4%,主要用于大部分血液学实验)

　　抗凝血材料的应用

　　等离子体沉积聚合物膜 应用于 医学抗凝血材料的 研究

　　关键词 等离子体沉积 聚合物膜 抗凝血材料

　　Investigation of Polymeric Membranes Applied to Blood Anticoagulant Materials

　　Liu Zhi-jing
　　（Associate Professor,Department of Astronomy and Applied Physics,University of Science and Technology of China,Hefei 230026）

　　Key wods plasma deposition, polymeric membranes, blood anticoagulant materials

　　本文介绍了接触血液的聚合物的医学应用和血液相容性材料的定义，讨论了等离子体沉积聚合物膜的特性和应用，特别是在抗凝血材料方面的应用.

　　一、引 言

　　等离子体的一些加工方法如沉积、聚合、溅射、离子注入和清洗消毒等都是实用的高技术，被广泛应用于微电子、薄膜和材料加工等部门.等离子体化学蒸气沉积方法和聚合方法可以对材料表面进行修饰和涂覆，以改善生物材料的血液相容性.这些方法不仅适用于金属、陶瓷、碳素等无机材料，而且也适用于有机聚合物材料.聚合物材料广泛应用于医学，但也存在一些不利因素，例如它会引起血凝结、炎症和过敏反应.因此，如何改善和提高材料的性能(如血液相容性和抗凝血性能)，从而克服这些弊端，仍是基础研究和材料制备的关键问题.在制造心脏瓣膜、体外血液循环器件，人工血管和其他接触血液的医疗器件方面都迫切需要抗凝血材料.抗凝血材料的研究被认为是生物材料研究水平的重要标志.加强这方面的研究，对提高我国生物材料科学在国际上的学术地位和加大其影响具有重要意义〔1〕.本文介绍了接触血液的聚合物应用、血容性聚合物的定义、聚合物膜的特性和应用，以及抗凝血材料的性能.

　　二、等离子体沉积聚合物膜的特性

　　自50年代以来，聚合物在医学界得到了广泛的应用.接触血液的聚合物器件有：体外血液循环器件、导液管、输血的血袋和导管，肾透析器件，血浆去除与血浆解毒器件，心脏瓣膜和血管接枝等.这些器件的应用每年以10%～20%的速率增加.在短期使用的器件中，应用最广泛的是聚氯乙烯(PVC)，其次是硅橡胶和聚乙烯.在透析器件中，纤维素及其转化物、聚酰胺、聚丙烯、聚丙烯腈、聚酯等都是基本的薄膜材料和纤维管材料.商用血管接枝、心脏瓣膜基本上以聚酯主要以聚对苯二甲酸乙二(醇)酯(Dacron)和聚四氟乙烯(Teflon)为基本材料.90年代初，聚乙烯氨酯离聚物(聚氨酯)和生物聚合物材料发展起来.1980～1990年，聚合物的主要改进是使用了医用等级的聚合物，它们不释放有毒成分和致癌物质，其降解产物也是无毒的、不致癌的，而且在生命体中不积累.透析器件中的薄膜和纤维管的渗透性和力学强度以及脉管接枝的力学强度和孔隙特性都有了改进.
　　虽然聚合物得到广泛的应用，但仍有不满意之处.首先，有些聚合物的力学塑性(柔韧性)劣于自然生成的血管壁.从而引起湍流，降低透析性、血小板活性和聚集性〔2,3〕.其次，有些聚合物会释放一些辅助剂、稳定剂和塑料微粒，从而引起血液损害.第三，有的聚合物的降解产物引起血凝结，激起免疫反应、细胞反应等.为了克服以上缺点，医学实践中一方面使用长期抗凝结辅助治疗药剂，如香豆素(对抗维生素K的作用)，另一方面致力于不引起血凝和免疫反应的新材料研究.使用等离子体沉积、聚合技术得到的聚合物膜材料具有特殊的优势.这类薄膜能在复杂几何形状的材料甚至纤维隙缝中均匀沉积形成，能够与金属、玻璃、陶瓷、半导体等几乎所有的衬底材料结合，且具有良好的粘结性，高效的交链性，一般化学方法难以合成〔4-6〕.这类聚合物可作为隔离膜和保护膜，它能有效地隔离对生物体有害成分.随着微电子工业迅速发展，等离子体加工技术也较为成熟，因此聚合物膜的制备和检测也变得较为完备.使用红外辐射、核磁共振(NMR)和电子光谱化学分析等手段可进一步测定这类薄膜的性质.由于等离子体本身具有杀菌消毒性能，从而使医用设备的成本降低.
　　生物材料的基本要求有两点：(1) 该材料必须能够成功地执行预期的功能，(2) 该材料不会产生副作用.由此要求生物材料的化学性质、物理性能、机械性能、渗透性、降解能力、强度和柔韧性等必须与预期功能相一致.医用材料必须经过可靠细微的检测并确定严格制作标准.

　　三、抗凝血材料的性能

　　对植入生命体内的材料的一个重要的要求就是它能与血液相容而不会引起血凝结、毒性和免疫反应，这样的材料称为血容性材料.理想的血容性聚合物材料应当没有如下特征：
　　(1) 聚合物释放一些成分或它的降解产物进入血液，引起血凝结、炎症、致癌和毒性反应；
　　(2) 聚合物缺乏机械柔韧性，从而引起血流中的湍动，结果会出现血小板活性和炎症反应以及血栓塞；
　　(3) 聚合物会引发炎症反应和滞后感染.
　　由此看到，血容性是聚合物性质的多参量函数.在这个意义上，理想的血容性聚合物几乎从来没有得到过，只有部分满足血容性要求的聚合物能够得到.例如，聚合物的释放成分和降解产物无毒性可以通过使用医用级别的聚合物而达到.
　　血凝结的主要途径同血小板、血红蛋白及纤维原蛋白等有关〔7，8〕.人造材料的抗凝血性能主要是指：(1) 对血液的亲和性；(2) 抑制血小板的附着和聚集；(3) 发生生物融合反应；(4) 形成模拟生物组织表面〔9〕.血液组分大部分为水，材料的血液相容性很大程度上表现为亲水性.等离子体沉积膜显示出独特的优势.在等离子体作用过程中，发生特定的化学反应形成聚合物膜，其亲水性基因(如—OH、—COOH等)往往暴露在外，使得薄膜表现出良好的亲水性.这一性质为膜所固有，不受血液浓度和粘度变化的影响.
　　在正常血管中，血小板的聚集和释放呈现动态平衡，因此一般不会形成血栓.如果聚集大于释放，便形成血栓.当使用等离子体沉积聚合物膜时，血液流经此膜表面，层流加快，涡流较少发生，很少观察到停滞点流.出现血栓的机会比未经等离子处理的材料大大减少.在试验犬的大静脉环的植入测试表明，它引起的排异反应的强度和持续时间也有所降低.
　　聚合物膜的血液相容性包含对生命体不产生毒性作用.例如对血细胞不产生毒性作用，不会增大血小板的消耗量和引发血小板短寿命衰亡等.利用狒狒的无脉支路系统来做实验得到有意义的结果.狒狒无脉支路模型就是一丛近乎平行行进的小口径血管.实验中将一段聚四氟乙烯制备的人造血管植入两条靠近的血管之间，形成一个U字形人造血管环.利用放射性同位素示踪的方法可以测得标记过的血小板在天然血管和人造血管中分别表现的衰亡速率.结果表明，植入的人造血管对狒狒体内正常血小板的衰亡几乎不会造成什么影响，材料表面血小板消耗的速率与血液流速及血小板总量无关，仅与人造血管长度有线性关系.在动物和人体内的实验都得到相似的结果.

　　四、抗凝血材料

　　人造生物材料不应当激活凝血过程，接触血液的材料表面应能抑制凝血过程，阻止凝血素的形成.因此，一种适合的抗凝血材料应当是抑制凝血反应的催化剂.1970～1990年的20年间，不同种类的抗凝血药片被研制和广泛使用.有一种抗凝血药片能释放一种Prostacyclin(PGI2)物质，它可以阻止血小板聚集和释放，于是控制了凝血过程.但是，它既昂贵又不稳定.它在生物条件下，水解后寿命只有1 min，因此这种生物材料没有实际的用处.另一种抗凝血材料可通过将抗凝血药片成分吡啶酮(dippridamole)加入接触血液的聚合物表面而制备.例如，可在纤维、纤维素二醋酸酯、尼龙、对苯二甲酸共聚物中加入吡啶〔10〕.
　　对狗作材料植入实验时，证明了这种材料的有效抗凝血性能.将具有强阴离子特性的抗凝血剂以离子键结合到多阳离子的聚合物表面上而制备抗凝血材料〔11〕.多阳离子聚合物可以由苯乙烯和它的转化物、纤维素、硅橡胶、环氧树酯、聚氨酯或丙烯腈和丙烯酸酯的转化物制备.生物材料释放以离子键结合的抗凝血素进入血流，靠近表面的抗凝血剂浓度足够高，在几天内都可阻止凝血素形成.然后凝血剂浓度减小.因此，这样的材料只适合短期使用.聚合物凝胶也可以制备抗凝血材料.俘获在凝胶中的抗凝血剂的离子涂层可以阻止血凝形成〔12，13〕.将尿狗酸酶和一种激酶(stroptokinase)喷涂于聚氯乙烯和硅橡胶表面可大大改善材料血液相容性质.但是，固定酶的解离也会在血液表面发生，从而阻碍了这种材料的长期使用.抗凝血剂与聚合物表面的共价结合可以制备抗凝血材料，例如由聚乙烯醇得到的水凝胶与通过乙缩醛固定的抗凝血剂相结合〔14〕、抗凝血剂与琼酯糖结合〔15〕等.普遍使用的方式是将聚合物通过化学活化或辐射化学活化后再与抗凝血剂发生化学反应.例如，将异氰酸基固定到聚苯乙烯上，然后将形成的聚合物与抗凝剂反应.类似的方法用于将抗凝剂键合到被修饰的聚乙烯醇水凝胶、高弹体、聚甲基丙烯酸羟乙酯缩水甘油聚合物或纤维素膜上.化学或辐射化学处理使得宏观基形成，进而引起单体聚合，然后将抗凝剂共价键合到聚合物上.共价键合的抗凝剂表面性质和抗凝血基因活性在文献〔16，17〕中都有说明，以上这些制备方法在文献〔18，19〕中也有评述.
　　活性碳用于血液透析已有近30年的历史，其弊端是纯碳的释放会导致血凝结和血细胞损伤.但是，活性碳经等离子体处理后，可以增强血液相容性.活性碳颗粒表面通过等离子体沉积工艺包敷一层六甲基二硅醚(HMDS)薄膜之后，再用狗、绵羊的血液渗透通过两种活性碳的实心柱实验证实，HMDS膜可以有效地减少血细胞损伤和血小板衰亡〔20〕.含有不同数量的氟和硅原子的非晶态氢化物碳膜可用等离子体沉积方法制备，这种膜具有良好相容性，在2 d之内就可以观察到细胞融合层〔21〕.这种膜涂覆于聚乙烯和其他塑料衬底上可作为组织培养材料.医用聚氨酯与抗菌素一起可制成药物控释功能复合材料.如果采用等离子体表面改性技术制备，那末这种复合材料释放药物速率将减小，从而延长了抗菌时间，又不影响材料力学强度和柔韧性能〔22〕.聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)早在40年代就用做隐形眼镜的材料，但是，PMMA的亲水性不佳，氧气通透性差，这些缺陷导致佩戴者感觉不适.利用乙炔、氮气、水生成的等离子聚合物膜复在透镜表面，可提高材料的亲水性，减少透镜与角膜上皮细胞的粘连.经氧等离子体处理之后，薄膜中含氧官能团增加，与氧气的亲和性增加，从而改善了透气性.另外，用于药物透皮吸收载体的多孔聚丙烯膜经等离子体表面改性后，可提高表面亲水性和血液相容性〔23〕.
　　等离子体沉积、聚合和处理技术不仅应用于抗凝血材料，而且应用于眼科材料(如人造晶状体)、骨科材料、口腔材料、药物释放系统、生物传感器材料以及材料和器件表面清洗、消毒、灭菌等方面.总之，等离子体沉积和处理技术在生物医学材料方面显示了广阔的应用前景.
　　最后让我们简单讨论一下聚合物材料的应用所受到的一些限制.70年代主要表现是血凝过程,90年代主要的前沿问题是聚合物植入和长期使用引起的免疫反应，即：滞后感染、过敏反应、炎症反应和器件钙化等.粗糙和多孔的表面植入存在较高的感染危险.炎症反应与植入器件的形状、机械性能和聚合物的化学性质有关.过敏反应是目前主要的研究领域.聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、金属线、夹钳、尼龙缝线、导尿管等会引起过敏反应和细胞反应〔24〕.血浆膨胀剂葡聚糖(dextran)和纤维葡聚糖会引起神经过敏反应.这些血凝系统领域中的基础研究需要化学、物理化学、生物化学、生物学、物理学和内科与外科等多方面专家的共同努力.

　　参考文献

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　　25 Merritt K.Biomaterials,1984;5:11

　　还有
　　http://www.ilib.cn/Abstract.aspx?A=swyxgcx200502051
　　必须是会员,是付费网站,下面是简介:

　　一个好的抗凝血生物材料不仅要有好的表面化学性能和机械性能,而且更重要的是要有好的生物相容性(包括组织相容性和血液相容性).为了了解抗凝血生物材料的以上性能就需要对其进行表征.本文对抗凝血生物材料的表征从3个方面展开论述,即抗凝血生物材料的表面化学组成和结构的表征,机械性能的表征,生物相容性的表征.

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