微卫星不稳定性到底是什么？如何检测？
那么，到底什么是 MSI/MMR？哪些患者应该接受检测？本文尝试就此进行解答。
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什么是 MSI/MMR ？
微卫星 （microsatellite）是具有简单重复单元的 DNA 序列。
MSI （microsatellite instability）：「微卫星不稳定性」
指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因的现象。
MMR （mismatch repair）：「错配修复」
系统成员包括 MLH1，MSH2，MSH6 和 PMS2 等蛋白。DNA 复制过程中偶尔会出现小 DNA 错配错误，可以被这些蛋白识别后剪切，并合成新链进行修复。
整个基因组有超过 100000 个被叫作「微卫星」的短串联重复序列区域，复制过程中易于滑动出现错误，因此非常依赖于 MMR 系统修复。
上面 4 个蛋白出现异常时，引起 MMR 缺陷（deficient MMR, dMMR），不能发现和修改微卫星复制错误而造成弥漫的 MSI 。虽然大部分微卫星位于非编码区，但是错置的突变会导致移码突变，引起肿瘤相关基因出现异常，进而诱导癌症发生。
高度 MSI （MSI-H）在大约 15% 的 CRC 中起决定作用，此外，MSI-H 也可导致子宫内膜癌，卵巢癌，胃癌等其他肿瘤。
dMMR 常见于两种情况：
MMR 基因的胚系突变，这种情况叫做 林奇综合征（Lynch Syndrome），常在一个家族中恶性肿瘤遗传性聚集发生 [1]；
MMR 基因表观修饰失活引起的散发病例 更为常见，通常伴有 CpG 岛甲基化表型 （CpG island methylation phenotype, CIMP），50% 的病例同时具有 BRAFV600E 活化突变。反过来说，具有 CIMP 和 BRAFV600E 突变通常可排除林奇综合征 [2,3]。
由此我们看到，dMMR 临床意义上等同于 MSI-H，但在某些病例中，并不能同时检测到 dMMR 和 MSI-H。
例如，MSH6 突变导致的 dMMR 引起 MSI 率较低，可能达不到诊断 MSI-H 的标准；而 MSI-H 阳性肿瘤偶尔来自于迄今未发现的 MMR 通路蛋白。因此，虽然二者的检测一致率很高，临床上也经常混为一谈，但并不能绝对地划等号 [4]。
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MSI/MMR 的检测方法
目前临床上主要采用两种方法检测 MSI/MMR：免疫组织化学法(immunohistochemistry, IHC)检测 MMR 异常蛋白，或 聚合酶链式反应(polymerase chain reaction, PCR) 检测 MSI。 二代测序(next generation sequencing，NGS）是近年来出现的新的检测方法。
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IHC
IHC 染色分析 MMR 蛋白表达是最常用的方法，它主要是检测 4 个已知 MMR 蛋白 （MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2），阳性表达定位于胞核：
如果 4 个蛋白中 ≥ 1 个不表达，肿瘤可能为 MSI-H [5]；
所有 4 个蛋白表达均阳性为 pMMR（ 错配修复功能完整）。
IHC 便宜易行，但是有可能漏掉一些其他 MMR 蛋白引起的异常，而且由于肿瘤的异质性，整个肿瘤的评分有可能不一致。
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PCR
PCR 通常对 BAT25，BAT26，D2S123, D5S346 和 D17S250 等位点进行检测。
MSI 超过 30% （5 个位点中 2 个以上）为 MSI-H；
少于 30% （1 个位点）考虑为微卫星低度不稳定 （MSI-L）；
没有不稳定则为微卫星稳定 （microsatellite stability, MSS）[6]。
PCR 是检测的金标准，能够更客观地评估功能性 dMMR 活性，但是对实验室条件要求高，价格相对昂贵。
总的来说，IHC 和 PCR 法检测 MSI/MMR 的敏感性和特异性都很好，两种方法具有高度的一致性 （＞95%）[7]。
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NGS
近年来 ，二代测序平台目标区域测序 （NGS panel）、全外显子组测序 （WES）、全基因组测序 （WGS）开始应用于 MSI 检测。
NGS 适用于需要同时检测肿瘤驱动基因和（或）治疗相关基因变异的患者。
NCCN 指南推荐 MSI/MMR 检测仅可在美国临床实验室改进法案修正案 （CLIA）认证的临床实验室进行。
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MSI/MMR 的意义
MSI/MMR 对于多种肿瘤的诊断、预后判断以及治疗选择具有重要意义。
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林奇综合征筛查
如前所述，林奇综合征是由于 MMR 胚系突变导致个体易于发生 CRC 和子宫内膜癌等恶性肿瘤。对于具有上述肿瘤家族史，或者具有早发肿瘤的患者，有必要对其本人及家属进行林奇综合征的筛查，可显著降低肿瘤的发病率和死亡率。
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预后判断
MSI 可以反映预后。MSI 对 CRC 的预后取决于分期，MSI-H 是Ⅱ期 CRC 预后良好的指标 [8]，而转移性 CRC （mCRC）虽然只有 4% 的为 MSI-H，但这些肿瘤患者预后并不改善，特别是合并 BRAFV600E 突变的患者 [9]。
3
指导治疗
MSI 可以指导后续治疗。MSI-H 的 II 期 CRC 预后良好，同时对氟脲嘧啶类药物不敏感 [10]，因此，NCCN 指南和 CSCO 结直肠癌诊疗指南推荐所有 II 期 CRC 均进行 MSI/MMR 检测，存在 MSI-H 的患者不推荐在治疗中加入辅助化疗。
除了化疗，MSI 也可以反映 mCRC 患者对靶向药物的反应。CALGB/SWAOG 80405 研究的分子分析发现，MSI-H 的患者可以从贝伐珠单抗而非西妥昔单抗中获益，接受贝伐珠单抗比西妥昔单抗治疗死亡风险降低 87% [11]。当然这还需要更多的研究来证实。
MMR/MSI 还可以预测免疫治疗的疗效。MSI-H/dMMR 肿瘤突变多，具有广泛的免疫源性，因而对于 PD-1/PD-L1 抑制剂反应良好。
KEYNOTE-177 研究中，具有 MSI-H/dMMR 的晚期结直肠癌患者随机接受帕博利珠单抗或化疗，两组的中位 PFS 分别是 16.5 个月和 8.2 个月，具有显著性差异 [15]。基于此结果，今年的 6 月 29 日，FDA 批准帕博利珠单抗一线治疗 MSI-H/dMMR 晚期结直肠癌患者的适应证。
KEYNOTE-016 研究中，帕博利珠单抗二线以上治疗 MSI-H/dMMR 的 CRC 患者，ORR 达到 36%，其他瘤种中 ORR 达到 46%。因此，2017 年 FDA 批准 K 药用于标准化疗后进展的 MSI-H/dMMR 的 CRC 患者以及治疗失败后的转移性 MSI-H/dMMR 实体瘤患者中 [12]。
另一种免疫药物，纳武单抗在多重耐药的 MSI-H/dMMR mCRC 患者中也获得了 32% 的反应率，O 药也在同一年被加速批准用于 MSI-H/dMMR 的 CRC 患者氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康进展后治疗 [13]。
结语
现有证据表明除了筛查肿瘤遗传风险和指导 CRC 等肿瘤的治疗外，MSI/MMR 检测可以使所有可能存在 dMMR 状态的肿瘤患者获益，因此已经日益成为一个泛肿瘤生物标志物，值得引起重视。
策划：GoEun
参考文献
13 Overman MJ et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;18(9):1182-1191
14 CSCO 结直肠癌诊疗指南 2020 版
15 ASCO 2020
什么是微卫星不稳定性(MSI)
MSI是微卫星不稳定性(microsatellite instability)的缩写，MSI是指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因现象。检测临床意义:1、诊断Lynch综合征：MSI是Lynch综合征的重要生物学标记，当MSI-H被证实，该诊断即可成立。2、判断预后...
微卫星不稳定性到底是什么?如何检测?
MSI （microsatellite instability）：「微卫星不稳定性」指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因的现象。MMR （mismatch repair）：「错配修复」系统成员包括 MLH1，MSH2，MSH6 和 PMS2 等蛋白。DNA 复制过程中偶尔会出现小 ...
肿瘤MSI是什么意思
微卫星不稳定性的出现可以是错配修复基因胚系突变所导致，例如遗传性非息肉性结直肠癌，患者常常会有MSH2、MLH1、PMS2或者MSH6基因的突变。在散发性的结肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胰腺癌等，也会出现微卫星不稳定性。在临床中对于Ⅱ期的结肠癌是否需要辅助性的化疗，在做临床决定时一定要考虑微卫星不稳定...
免疫组化显示微卫星稳定mss是什么意思
微卫星是遍布于人类基因组中的短串du联重复序列，微卫星不稳定zhi性（MSI）是指DNA甲基化或者基因突变致错配修复基因缺失，从而导致微卫星重复序列插入或缺失，继而长度改变，与肿瘤的发生密切相关。MSI检测结直肠癌分子分型的基础，可用于结直肠癌的预后和化疗获益预测，还可以诊断Lynch综合征。
微卫星不稳定遗传概率
50％。微卫星不稳定性与结直肠癌密切相关，是遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)的原因，遗传概率是50％。微卫星不稳定性是指肿瘤组织的某个微卫星位点由于重复单元的插入或缺失而出现新的微卫星等位基因的现象。
一般微卫星不稳定的多吗
1.微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）表现为同一微卫星位点在不同个体之间或者同一个体的正常组织与某些异常组织之间重复单位的数目不同。造成MSI的主要原因是DNA错配修复（mismatch repair，MMR）功能缺陷。2.微卫星（microsatellite，MS）又称简单重复序列或短串联重复序列，由1-6个核苷酸的...
免疫组化显示微卫星稳定是什么意思
微卫星不稳定与结直肠癌发病有关，是引起遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）原因。2.低度微卫星不稳定(MSI-L)者对5-FU类药物敏感性、化疗有效。高度微卫星不稳定(MSI-H)者对5-FU不敏感。4.同时也可成为判断预后的指标，MSI-H预后好，(MSI-L)稍差。
高度微卫星不稳定是好是坏
高度微卫星不稳定是好的。根据查询相关资料可以得知高度微卫星不稳定是好的。微卫星是基因组中的一类短串联重复DNA序列，一般由1～6个核苷酸组成，呈串联重复排列。由于其核心重复单元重复次数差异，微卫星具有群体多态性，也称微卫星不稳定性，是临床上的一项重要的肿瘤标志物。在不稳定的情况下可以根据...
结直肠癌术后微卫星不稳定检测意义
一、微卫星不稳定性(MSI)DNA错配修复(MMR)系统是一个严格的校对者,鉴别及纠正复制时错配的DNA碱基。DNA错配修复基因在维持基因组的稳定性方面起着重要的作用。微卫星是真核基因组中含1～6个碱基的高度多态的重复序列，微卫星不稳定性(MSI)的产生就是由于DNA复制错误(RER)引起的简单重复序列的增加或...
为什么卫星电视机信号这么不稳定?
1.检查天线：检查天线是否受到破坏或者车辆、树木等物体遮挡导致信号弱化。可以选择重新调整天线方向和角度，或更换天线。2.检查信号传输线路：检查连接卫星电视机和天线之间的线路是否正常。可以更换线路或重新连接。3.重新扫描卫星信号：如果是卫星信号弱化，可以尝试重新扫描卫星信号，以获得更好的接收信号...
函关百科： 微卫星稳定分为3中MSI-H、MSS和MSI-L.从手术疗效上看MSI-H最好,MSS次之,MSI-L最差.
河口瑶族自治县13458616590： 错配修复与微卫星不稳定性的概念是什么?有什么意义? ？
函关百科： DNA错配修复(MMR)系统是一个严格的校对者,鉴别及纠正复制时错配的DNA碱基.DNA错配修复基因在维持基因组的稳定性方面有重要的作用.微卫星是真核基因组中含1〜6个碱基的高度多态的重复序列.微卫星不稳定性(MSI)的产生就是由于DNA复制错误引起的简单重复序列的增加或丢失,它与MMR相关基因的异常有关.近年的研究表明,高度微卫星不稳定(msi- h)的Ⅱ期结肠癌患者预后不好,且不能从氟尿嘧啶辅助治疗中获益.这部分患者术后不宜应用氟尿嘧啶单药物辅助化疗.
河口瑶族自治县13458616590： MSI的主要机制 - ？
函关百科： ①DNA多聚酶的滑动导致重复序列中1个或多个碱基的错配 ②MS同源重组导致碱基对的丢失和插入 微卫星不稳定的检测方法与判断:微卫星不稳定性的研究方法,目前主要以PCR技术为基础研究微卫星不稳定性改变,步骤为:①首先需确定特...
河口瑶族自治县13458616590： 肠癌病人什么情况下做MSI和MMR检测肠癌病人什么情况下进行MS ？
函关百科： 你好, MMR为英文mismatch repair的缩写,即 DNA的MMR基因错配修复. DNA-MMR基因的缺乏与否, 可以用一种标志物被称为“微卫星不稳定性”(MSI),来检测.因此可以联合使用.
河口瑶族自治县13458616590： 什么是错配修复基因方法? ？
函关百科： 1、错配修复基因hMLH1的发现错配修复基因是纠正碱基错配的主要因子,它不同于... 聚丙烯凝胶电泳分离或者通过荧光PCR自动生成以检测肿瘤组织的微卫星不稳定性;...
河口瑶族自治县13458616590： 肠癌病人基因检测中微卫星不稳定检测分析检测结果为稳定.是什么意思? - ？
函关百科： '/′ꪣ:√
河口瑶族自治县13458616590： 雅美罗打一次多少钱(关于) ？
函关百科： 过去的五六年里,有一类新药在学术界、在癌友圈声名鹊起,被誉为冉冉升起的抗癌... 用基因检测法检测MSI(微卫星不稳定性). MSI-H的消化道肿瘤,有效率可以达到...
河口瑶族自治县13458616590： 病理报告 溃疡型中分化腺癌,侵浅深肌层交界处.(切缘) 干净 (肠周淋巴结)0/4(肠系膜淋巴结) - ？
函关百科： 侵浅深肌层交界,未见癌转移,考虑为1期,即早期,术后无需化疗,做好定期复查;K-ras和MSI微卫星不稳定性检测,主要是为了今后可能的复发转移提供治疗参考.
