大肠癌早期如何诊断与治疗？

随着外科治疗技术的不断成熟和化疗、放疗、生物治疗等辅助治疗的不断完善，我国大肠癌的治疗在近二十年中有了长足的进步，已接近发达国家水平，但大肠癌患者总体5年生存率却仍有较大差距。其根本原因在于我国大肠癌早期诊断及治疗率较低，绝大部分大肠癌病例在发现时已近中晚期，早期大肠癌癌肿仅局限于黏膜及黏膜下层，切除后的5年生存率达90％以上，而晚期大肠癌5年生存率不足7％。因此，提高大肠癌的早期诊断与治疗水平是进一步提高我国大肠癌患者5年生存率的关键。以下就近年来国内外大肠癌早期诊断与治疗进展结合作者经验谈一些看法。

1、大肠癌早期诊断

具有典型症状的大肠癌很容易被诊断，但大肠癌在早期往往是仅出现一些隐匿的症状如大便隐血或部分癌前病变症状如结肠腺瘤引起的排便次数增多、间歇性大便出血等，甚至无任何症状。要发现这些无典型临床症状的早期大肠癌，最有效途径是自然人群普查和高危人群筛查及随访；人群大肠癌风险普及教育和减少医源性漏诊、误诊是不可忽视的重要内容；提高结肠镜检查率和结肠镜下病灶识别水平是提高早期大肠癌检出率的最直接的手段。

（1）自然人群普查和高危人群筛查及随访是提高早期大肠癌诊断率最有效的途径

a、自然人群普查

自然人群普查即无症状人群普查，是发现早期大肠癌、降低大肠癌死亡率最有效的方法。Hewitson等总结西方近年来发表的32万人的8年至18年的普查报告显示大肠癌累积死亡风险平均下降16％。李世荣等一组16年的普查报告显示：被普查人群检出的大肠癌DukesA/B期所占比例为94％，手术后5年存活率达到75％以上，而未普查人群发现的大肠癌DukesA/B期所占比例只有29％，5年生存率为33％。显然，一个人口13亿的发展中国家要在现阶段实现全民普查是不可能达到的。但至少可在大肠癌高发区对高发年龄段的自然人群进行普查。郑树等对大肠癌高发区浙江嘉善县30岁的自然人群62667人进行普查，发现大肠癌34例，推算检出率54.3/105，大肠癌分期DukesA/B所占比例为71.4％，可见自然人群普查的重要性。

对自然人群普查目前多采用最多的仍然是粪便隐血试验（FOBT），对阳性病人再进行结肠镜检查。由于FOBT存在较高的假阳性率和较低的特异性，大大增加了后续检查成本，目前出现了一些具有应用前景的粪便检测方法，如粪便大肠脱落细胞学检测和粪大肠脱落细胞DNA标志物检测。

粪便大肠脱落细胞学检测：正常肠黏膜每24小时有1～5×1010个上皮细胞脱落，而肿瘤上皮细胞的更新速度更快，每天约有1％的细胞脱落入肠道，并随粪便排出体外。不同的是，正常大肠黏膜脱落的主要是凋亡细胞，而大肠癌组织脱落的则主要是大量细胞角蛋白免疫染色阳性的结肠细胞和炎性细胞，并且脱落的结肠细胞仍保留表达肿瘤相关抗原的特性。收集粪便中大肠脱落上皮细胞进行常规病理学检查，对恶性肿瘤的诊断具有较高的特异性[4]。

粪大肠脱落细胞DNA 标志物检测：研究发现，DNA 能够在粪便内稳定存在，并可持续从大肠黏膜脱落，使用PCR 等扩增技术可以检测粪便内微量的DNA，一些学者检测粪脱落细胞DNA 含量，发现对大肠癌的诊断和预测有较高的灵敏度和特异性，可作为一种新的简单、有效的非侵袭性筛检试验。

b、高危人群筛查及随访

目前普遍认同下列对象为大肠癌高危人群：有家族性腺瘤性息肉病（FAP）和遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）家族史的20岁以上成员，本人或一级亲属有大肠癌史或肠息肉病史者，炎性肠病患者等，要求针对高危对象作结肠镜检查。

家族成员：FAP是一种常染色体显性遗传性疾病，下一代患病率为50％，其外显率95％，癌变率100％。因此，每个家族成员均应接受遗传学检查，明确是否为基因携带者（第5 号染色体长臂上的APC 基因突变）。若为携带者，从20岁开始应每年进行一次结肠镜检查，一旦有多发息肉应预防性切除全结肠。

家族成员： HNPCC 家庭成员可根据先证者基因突变规律，进行相应基因检测，一旦预测阳性，则有80％患者将来可能患癌，对这些成员应及早进行干预治疗，从20 岁开始随访，每1～2 年行全结肠镜检查1 次，40岁以后每年检查1次。观察结果表明，基因携带者（hMLH1，hMSH2，hMSH6，hPMS1，hPMS2 等错配修复基因突变）从20岁开始患大肠癌的危险性增加，而且小腺瘤可很快发展为癌。

据统计，溃疡性结肠炎的癌变率与患病持续时间有关，患病10年癌变率2％，患病20年为8％，30年后为18％。多年不愈、病变范围较广的溃疡性结肠炎，应在患病8年后，每1 ～2 年检查1次全结肠镜；如病变仅累及左半结肠，可以在患病15年后进行肠镜监视。

（2）人群大肠癌风险普及教育和减少医源性漏诊、误诊是现阶段提高我国大肠癌早期诊断率不可忽视的重要内容

a、人群健康宣教

在我国，人们几十年来就医模式一着是有症状才会找医生，缺少对健康进行主动关注的意识，对间歇性的大便出血坚持认为是痔疮发作而不就医的仍大有人在。在门诊工作中经常发现一些直肠癌患者的病史超过1年，问其滞后就医的原因竟都是误认为痔疮而不予重视。因此，在自然人群中有意识地进行大肠癌防治宣教，促使人们主动地接受检查，提高人们对肠道危险信号的敏感性，是现阶段在无法达到全民普查情况下切实可行的、必须予以足够重视的手段。近5年来，浙江省人民医院在门诊中开展大肠癌防治宣教，尽可能说服存在高危因素的就诊患者进行结肠镜检查，早期大肠癌的检出率由6.5％提高至16.3％。

b、减少医源性漏诊、误诊

在对浙江省人民医院诊治的2573例大肠癌临床调查中我们发现有61.6％的病例在病史超过半年才被诊断，其中65.3％的病例是因为患者自身的忽视，而另外34.7％的病例却是医源性漏诊、误诊。在这些病例中，有的是临诊医生对间歇性排便不规律并伴有粘液便的患者想当然地以“慢性结肠炎”治疗；有的是对间歇性便血的患者满足于“痔疮”的诊断；更有甚者是连肛门指诊都不做而延误直肠下端癌的，以贫血治疗数月而最终被诊断为中晚期结肠癌的。还有少部分病例做了结肠气钡造影或结肠镜检查，但因为检查质量低下而仍被漏诊。因此，提高临诊医生的诊断水平，减少医源性漏诊、误诊，也是大肠癌早期诊断不可缺或的关键。

（3）提高结肠镜检查率和结肠镜下病灶识别水平是提高早期大肠癌检出率的最直接的手段

结肠镜检查是发现大肠肿瘤最直接手段，其它所有检查所发现的任何间接征象最终都必须通过结肠镜检查来证实并确诊。近年来放大染色内镜、窄带内镜的相继出现，使微小病灶的检出率大大提高。但由于结肠镜检查的风险和痛苦，明显制约着首诊结肠镜检查的接受率。因此，提倡无痛肠镜检查，提高肠镜检查接受率，掌握先进的结肠镜检查技术，提高病灶检出率，是提高早期大肠癌诊断率的关键。

a、提倡舒适内镜检查，提高结肠镜检查接受率。

患者对结肠镜检查的恐惧心理是接受结肠镜检查的最大障碍，提倡无痛结肠镜检查可有效消除这种障碍，提高结肠镜检查接受率。但要强调的是由于无痛肠镜检查时患者对操作处于无反应状态，产生并发症的风险增加，因此要求操作者必须具备熟练的结肠镜检查技术。

b、掌握先进的结肠镜检查技术，提高对早期大肠癌和癌前病变的识别水平。

内镜下的大肠病变多为隆起性病变， 平坦性病变虽然为少数， 却与大肠癌的发生密切相关。传统内镜很容易发现隆起性病变，但往往会遗漏较小的平坦型病变，放大染色内镜通过对病灶喷洒色素可以勾勒出病灶的轮廓， 清楚地显示肠黏膜腺管开口的形态、排列的细微变化，从而提高了病变的识别水平。常用的色素有0.3％ 靛胭脂（Indigo carmine）和0.2％～0.5％ 美蓝（Methylene Blue）。

日本学者Kudo等将放大染色内镜下的结直肠黏膜隐窝形态分为五型（Pit Patten 分类标准）：Ⅰ型为圆形隐窝，排列比较整齐，无异型性，一般为正常腺管开口而非病变；Ⅱ型呈星芒状或乳头状，排列尚整齐，无异型性，腺管开口大小均匀，多为炎性或增生性病变而非腺瘤性；Ⅲ型分两个亚型： ⅢL 称为大腺管型， 隐窝形态比正常大， 排列规则， 无结构异型性， 为隆起性腺瘤的基本形态， 其中约86.7％ 为腺瘤， 其余为黏膜癌；Ⅲs 称为小腺管型， 是比正常小的隐窝集聚而成， 隐窝没有分支， 为凹陷型肿瘤的基本形态， 此型高度异型增生的腺瘤发生率较高， 也可见于黏膜癌（28.3％），Ⅳ 型为分支及脑回样，此型隐窝为隆起性病变Ⅰp、Ⅰsp、Ⅰs 多见，类似珊瑚样改变是绒毛状腺瘤特征所见， 黏膜内癌可占37.2％。Ⅴ 型包括ⅤA（不规则型）或ⅤN（ 无结构型）， 此型隐窝形态紊乱或结构消失， 见于癌， 黏膜下癌可占62.5％。Tamura等研究发现， 按Pit Patten分类标准对肠黏膜病变进行诊断， 放大染色内镜诊断与组织病理学诊断的一致性可达90％。Hurlstone 等研究也发现， 放大染色内镜鉴别肿瘤性与非肿瘤性病变的敏感性为98％, 特异性为92％。

窄带内镜（NBI）的出现简化了染色操作。NBI 借助波长分别为500 nm、445nm 和415 nm 的窄谱光源，获得240μm、200μm 和170μm 黏膜深度的图像， 并由于血红蛋白在415nm处的最大吸收值使黏膜血管网呈现为清晰的棕色。Hirata M等用NBI放大内镜和染色放大内镜做了对比研究， 结果显示， 两者对Pit Pattern 的诊断一致率为Ⅱ型88％、Ⅲs 型100％、ⅢL 型98％、Ⅳ 型88％、ⅤA 型78％ 和ⅤN 型100％。Su MY等 分别用NBI内镜和染色内镜（0.2％ Indigo Carmine）对78位患者进行检查， 并对息肉进行Pit Pattern 分型。结果显示，NBI 内镜和染色内镜区分肿瘤性和非肿瘤性大肠息肉的敏感性、特异性和准确性相同。和染色内镜相比，NBI内镜能很好地显示黏膜血管网， 病变与周围组织间的对比度更佳， 有利于平坦型病变的发现及诊断， 而且NBI内镜检查仅需在两种光源间进行转换， 无需喷洒色素， 便捷省时， 并避免了色素内镜对人体潜在的危害。

2、早期大肠癌的微创治疗

现代肿瘤外科治疗观念认为，在保证根治要求的前提下，应尽可能提高肿瘤患者的生存质量。在该理念指导下，肿瘤的微创治疗日益受到医生及患者的重视。对早期大肠癌的微创治疗出现了内镜圈套灼除术（ snare resection, SR ）、内镜黏膜切除术（ endoscopic mucosal resection, EMR）、内镜分块黏膜切除术（endoscopic piecemeal mucosal resection, EPMR）、内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection, ESD）和结肠镜腹腔镜双镜联合下的早期大肠癌切除术 。

根据内镜下表现，一般将早期大肠癌分为隆起型、表面型和侧方发育型（ lateral spreading tumor, LST）三种。隆起型又称Ⅰ型，又可分为有蒂型（Ⅰp） 、亚蒂型（Ⅰsp）和无蒂型（Ⅰs） 。有蒂型癌变常局限在黏膜内，很少侵及黏膜下层（m癌），亚蒂和无蒂型恶变则以黏膜下癌（Sm癌）居多。表面型又称Ⅱ型，可分为表面隆起型（Ⅱa） 、表面平坦型（Ⅱb）和表面凹陷型（Ⅱc） 。LST为向侧方生长比向上方生长强的一种低隆起病变，外观为颗粒状或结节状群集。

适用于Ⅰp型和Ⅰps型早期大肠癌；EMR适用于≤3cm的Ⅰs型、Ⅱa型、Ⅱb型早期大肠癌；3cm的Ⅰs型、Ⅱa型、Ⅱb型早期大肠癌则采用EPMR；ESD则适用于Ⅱc型及LST型早期大肠癌。除了SR，在进行其他内镜下早期大肠癌切除前均应进行病灶下生理盐水或肾上腺素生理盐水黏膜下注射试验，若如注射后出现不隆起征，表明有深层浸润，不再适合内镜下治疗，该试验可同时减少治疗后出血和肠穿孔的发生率；同时要求切缘应尽可能超过肿瘤边缘1cm。超声内镜有助于准确判断浸润深度和有无淋巴结转移。对肿瘤较大，内镜治疗时具有较高的肠穿孔风险时，可在腹腔镜监视下进行操作，一旦发生穿孔可即时进行腹腔镜下肠修补。若出现明显的不隆起症、超声内镜检查明确有深层浸润或淋巴结转移可能时，可进行内镜定位下的腹腔镜下大肠癌根治术。

早期大肠癌内镜下切除标本应进行术后病理学评估。日本学者提出确定内镜切除的标本边缘无癌细胞存在应符合下列标准：每一切片边缘无癌细胞；各切片长度应大于相邻近切片中癌的长度；癌灶边缘距离切除标本的断端在高分化管状腺癌应为1.4 mm，中分化管状腺癌则为2 mm。若病灶边缘与切除断端的最短距离≥2 mm （相当于正常腺管10个以上）为完全切除，而 2 mm为不完全切除，当切除断端仍有癌细胞残留时则为残留切除。Yasuda等研究显示EMR切除标本如有血管浸润、出芽生长（ tumor budding）以及黏膜下显着浸润等，其淋巴结转移危险显着增加，这部分患者应接受进一步手术治疗。Bergmann等对59例扁平大肠腺瘤及6例早期大肠癌行EMR或EPMR治疗，病变直径在10～50mm。术后病例检查证实除2例腺瘤切缘阳性外，其余均完全切除。并发症包括1例出血与1例穿孔。经过平均18个月随访， 6例大肠癌均未复发。Fujishiro等报道35例直肠肿瘤行ESD，其中含腺瘤17例、非浸润性癌13例、Sm1癌2例、Sm2癌3例。完整R0切除率为89％ , 3例Sm2癌接受进一步手术治疗。2例（5.7％ ）发生穿孔，均保守治疗而愈。31例随访3年未见复发。Saito等将ESD应用于治疗较大的表面型早期大肠肿瘤 200例，51例为管状腺瘤，99例为黏膜内癌， 22例为 Sm1癌， 28例为 Sm2或 Sm3癌。标本直径平均为 38mm。10例（5％） 发生穿孔，4例（2％）发生出血，只有1例进行急诊手术。完全切除率与治愈切除率分别达84％与83％。可见只要掌握适应症，早期大肠癌内镜下治疗是安全的。

由EMR到ESD是早期大肠癌内镜治疗的一大进步。对早期大肠癌进行ESD治疗，不仅可以获得与手术治疗相似的效果，而且使大部分患者免除了传统手术治疗的风险以及对术后生活质量的严重影响。在日本、香港，ESD 目前已成为一次性完整切除肠道黏膜内癌安全、可靠、有效的治疗方法， 已代替部分早期大肠癌的外科手术治疗。

医生等对46例结直肠肿瘤实施腹腔镜、结肠镜联合操作， 其中息肉恶变21 例， 所有病例经1～21 个月随访无复发。腹腔镜- 内镜联合结直肠肿瘤手术， 是利用腹腔镜与内镜联合技术， 进行腹腔镜辅助下内镜经肠腔肿瘤切除以及内镜定位下的腹腔镜结直肠癌根治术或肿瘤局部切除术。该技术使内镜下较大息肉的摘除或经肠腔肿瘤切除在腹腔镜的监视和协助下得以更为安全地进行， 避免不必要地大范围切除或根治手术；而在腹腔镜结直肠癌根治术中， 肠镜的精确定位可使腹腔镜操作获得更为可靠的肿瘤根治性边缘。但对术者而言需要积累一定的腔镜与内镜手术经验。

大肠癌早期诊断和治疗是我国大肠癌防治工程的薄弱环节，应引起高度重视。加强早期大肠癌生物学行为的研究，规范早期大肠癌的诊断标准，提高大肠癌早期诊断水平，开展早期大肠癌内镜治疗等微创治疗的多中心、大样本、随机对照临床研究，获得广泛的循证医学依据，并以此指导临床实践，是提高我国大肠癌总体诊治水平的关键。