文献解读 | MiRNA调控异常及其在精神分裂症治疗中的潜在应用
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MiRNA调控异常及其
在精神分裂症治疗中的潜在应用
论文：Dysregulation of miRNA and its potential therapeutic application in schizophrenia（MiRNA调控异常及其在精神分裂症治疗中的潜在应用）
虽然人们普遍认为遗传和发育因素在精神分裂症的发病机制中起着关键作用，但精神分裂症的确切病因机制尚不清楚。 在过去的几十年里，miRNAs已经成为基因表达调控中必不可少的转录后调节因子。
MiRNA在脑发育和神经可塑性中的重要性已经被证实。 MiRNAs的异常表达和功能异常参与了包括精神分裂症在内的许多神经精神疾病的病理生理过程。
本文综述了精神分裂症相关miRNA调控异常的最新发现及其在精神分裂症发生发展中的作用。 我们还讨论了miRNA调控在疾病中的潜在治疗意义。
许多研究使用死后脑样本分析miRNA的表达谱。 Perkins等人使用定制微阵列(miRBaseVersion7.0)检测了13例精神分裂症患者死后前额叶皮质(PFC)的miRNA谱。 与21名精神上未受影响的个体相比，他们发现在精神分裂症患者中有15种miRNAs的差异表达，其中14种miRNAs被下调，1种miRNA(miR-106b)被上调。
在颞叶上回(STG)皮层灰质中也有miR-181 b的显著上调，STG是参与精神分裂症幻听产生的脑区。 鉴定了miR-181 b的两个靶基因： 钙 传感器基因粘蛋白样1(VSNL 1)和嗜离子谷氨酸受体亚基(GRIA 2)。
同一组进一步观察到，STG和背外侧前额叶皮质(DLPFC)在死后组织中的整体miRNA表达明显增加。 这种miRNA的高表达被认为是由于微处理机元件Dgcr 8的初级miRNA处理和上调所致。
然而，来自Berveridge的研究的数据与Perkin的报告不一致。 一些miRNAs，如miR-26b，miR-29c和miR-195，据报道在珀金斯的研究中被下调，但在Berveridge的结果中被发现被上调。 关于精神分裂症患者miRNA表达改变的报道不断积累。
然而，miRNA表达谱的结果有些争议。 MiRNA表达数据的差异可通过样本大小、治疗方案、性别因素和技术应用的差异(如不同的miRNA提取方法和miRBase测试版本)来解释。 此外，miRNAs在人脑中的时间表达模式也可能导致冲突的发生。
为了探讨miRNA作为生物标志物的潜在作用，一些研究集中在精神分裂症患者外周血miRNA的表达上。 Gardiner等人检测了112名精神分裂症患者和76名对照者外周血单个核细胞(PBMC)中miRNA的表达。他们发现精神分裂症患者的83个miRNAs明显减少。
赖等人同时，分析了精神分裂症患者和对照组单个核白细胞的全基因组miRNA表达谱。 7种miRNAs(上调：MIR-34a，miR-449a，miR-564，miR-548d，miR-572 miR-652；下调：MIR-432)被确定为精神分裂症的预测生物标志物。 有趣的是，他们发现7个miRNAs在PBMC中的表达不受住院2个月的影响，即使临床症状明显改善。
我们还注意到，hsa-miR-34a和hsa-miR-548 d在脑样本中的表达没有改变。 魏等人在较大样本中筛选出血浆miRNA谱，并鉴定了8种差异表达的miRNAs(miR-122、miR-130 a、miR-130 b、miR-193 a-3p、miR-193 B、miR-502-3p、miR-652、miR-886-5p)。
他们还发现，阿立哌唑和利培酮治疗1年后，患者血浆中miR-130b和miR-193a-3p水平的升高消失， 并提出了作为精神分裂症预后的生物标志物的潜在作用。
此外，Galleo等人还比较了精神分裂症患者和健康对照者脑脊液(CSF)和全血的miRNA表达谱。 而脑脊液和血液中miRNA的表达水平相关性较差。 尽管miRNAs在精神分裂症患者中的潜在生物标志物已经被提出，但显然还需要更多的研究。
事实上，血清miRNAs的测定为精神分裂症的临床诊断和预后(包括治疗反应)提供了一种可行的方法。
单核苷酸多态性(SNPs)或拷贝数变异(CNVS)是人群中常见的DNA序列变异，在非编码区发生频率较高，与人类疾病易感性有关。 通过病例对照研究，报告了几个与精神分裂症相关的miRNA基因的SNPs。
SNP在miR-206中的rs17578796与斯堪的纳维亚(丹麦和挪威)样本中的精神分裂症有显著的相关性。 变异体ss178077483位于前米尔-30e，与汉族人群精神分裂症有强烈的相关性(等位基因)。
P=0.00017；基因型P = 0.00015). Watanabe等人在日本人口中复制了这种联系。 成熟miR-30e在精神分裂症患者外周血白细胞中的表达水平明显高于精神分裂症患者，与精神分裂症患者PFC表达增加相一致。
同时， 对268例精神分裂症患者和232例正常人进行了SNP基因分型(hsa-pre-mir-146 a rs2910164 G>C和hsa-mir-499 rs3746444 T>C)。 Rs3746444携带CC基因型的患者更容易出现幻觉，缺乏动机。
然而，这两个SNPs与精神分裂症之间没有统计学意义。 SNP rs 7289941也有阴性关联。
最近，Yu等人对精神分裂症进行了两阶段GWAS，包括4384例和5770例对照， 然后对另外4339例精神分裂症患者和7043名汉族对照者进行了13个单核苷酸多态性的独立复制。
他们证实3个位点，分别位于VRK 2外显子 2p16.1(Rs 1051061)、6p22.1(GABBR 1内含 子 rs 115070292)和10q24.32(AS3MT内含子rs10883795；ARL 3内含子rs10883765)与精神分裂症有显著关联。 这三个位点参与了GABA能和多巴胺能信号、细胞粘附分子和髓鞘化通路的调控。
精神分裂症被认为是一种复杂的神经发育疾病。大量证据表明，几种神经递质系统(如多巴胺和谷氨酸)的功能紊乱是精神分裂症的病理生理过程。 N-甲基-D-天冬氨酸-谷氨酸(NMDA)受体是突触可塑性的重要调节因子。
NMDA受体信号传导的高功能可改变皮层回路的兴奋和抑制平衡，并产生类似精神分裂症症状的行为。 Kocerha等人利用NMDA受体拮抗剂地佐西平快速诱发精神分裂症样行为，检测了小鼠不同脑区miRNA的表达。
他们发现，用急性而非慢性地唑西林治疗的小鼠在pfc中的脑特异性miRNA miR-219明显减少。 在亚纯GRN 1(NR1)突变小鼠中，miR-219的表达也明显降低。 抗精神病药物(氟哌啶醇和氯氮平)预处理可预防地唑西林所致miR-219的减少。
MiR-219的靶点之一是钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱγ亚基(CaMKIIγ)，这是NMDA谷氨酸受体信号级联的一个组成部分。 抑制小鼠脑内miR-219可减少地佐西林诱导的行为反应，如多动和刻板印象，提示miR-219在NMDA受体功能中起调节作用。
作为支持，据报道miR-219在死后脑组织的DLPFC中显著上调。 此外，miR-129还参与了少突胶质细胞分化和髓鞘维持的调控，提示miR-219在突触结构和疾病相关功能中的重要性。
张等对1041例精神分裂症患者和953例健康对照者进行了NMDAR信号通路基因3‘UTR(GRIN2A/2B/3A和CAMK2G)中3个SNPs的关联分析，证实GRIN2B rs 890与精神分裂症有显著相关性。
脑源性神经营养因子(BDNF)是中枢神经系统中最常见的生长因子， 在脑发育和神经元可塑性中起着重要作用。 越来越多的证据表明BDNF的失调与多种神经精神障碍有关。
死后研究显示精神分裂症患者某些脑区BDNF表达水平改变。 Mellios等人60两种miRNAs miR-30a和miR-195直接靶向BDNF 3‘UTR，抑制BDNF的表达。
他们进一步报道，miR-195与BDNF的相互作用可以调控精神分裂症相关的γ-氨基丁酸(GABA)，即GABA能基因的表达，包括神经肽Y(NPY)和生长抑素。 MIR-30a-5p还通过调节BDNF信号通路来控制酒精摄入。
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16.肠道病毒、肝炎病毒、黄病毒
17.出血热病毒、疱疹病毒、逆转录病毒、其他病毒、亚病毒
18.18.白喉棒状杆菌 G+、分枝杆菌属
19.放线菌和诺卡氏菌属、动物源性细菌、其他细菌
致哪红霉： 首先,你提到了UTR这个概念,但是只有mRNA上才有UTR的定义.如果DNA没有转录,就无所谓UTR.所以无论5'还是3',都已经是DNA转录之后的事情了.其次,miRNA属于转录后调控,转录后调控的方式有很多,而且这些调控是不能在转录前进行的.机体是一个精密而复杂的系统,虽然我们现在的科学还不能解释很多东西,但这样的系统是经过自然选择的,必然有他的道理.不能说这些调控方式是浪费.最后,现在miRNA的机制也并不十分清楚,已经有报道miRNA可以作用于mRNA的5'端甚至coding region.你可以找找相关的文献.
阿克苏地区15749367272： miRNA表达谱的生物信息学分析有哪些方面的内容 - ？
致哪红霉： 归一化 microRNA芯片采用的归一化的方法为quantile normalization,loess normalization. 差异基因筛选 microRNA的差异筛选,同表达谱的筛选方法是一致的,参见表达谱的差异基因筛选. miRNA靶基因预测 microRNA结合在靶基因的3' UTR...
阿克苏地区15749367272： miRNA 甲基化 - ？
致哪红霉： 请明确你的问题 你说的是DNA甲基化还是组蛋白的甲基化.目前还没听说miRNA介导DNA甲基化建立 miRNA主要是通过与靶mRNA结合,诱导Dicer酶降解mRNA,从而干扰mRNA的翻译.恕我才疏学浅,我只知道macro ncRNA能影响组单白的甲基化修饰,而目前尚无直接证据证明对DNA甲基化有介导作用
阿克苏地区15749367272： 请问各位老师及同道: miRNA可调控很多目的基因的表达,那么miRNA自身又是被什么调控的呢? - ？
致哪红霉： 现在百度不让贴链接了,你到Pubmed上查 Regulation of microRNAs by natural agents: an emerging field in chemoprevention and chemotherapy research.这篇是免费的综述,你先看一下
阿克苏地区15749367272： 疾病相关的miRNA和基因的关系 - ？
致哪红霉： 有点复杂的.microRNA直接调节基因的表达,而生产相关疾病.microRNA检测方面现在实时定量PCR比较常规,QANGEN可以买到相应的试剂盒( http://www.qiagen.com ).临床样本处理好后,抽提RNA,再针对基因设计引物,进行PCR条...
阿克苏地区15749367272： 谁能帮我解释下这句英文文献的意思?(属于生物医学的范围,与miRNA有关)谢谢啦 - ？
致哪红霉： 进一步分析显示,mir-92a可以产生一个接收机操作特性(02)曲线下面积的88.5%,而且,在停产的240相对rnu6b核内小的表达,有89%的敏感...
阿克苏地区15749367272： mirna上调靶基因会怎样,蛋白质会怎样 - ？
致哪红霉： 佳学基因,人类基因信息解读和应用专家.mirna即可以上调也可以下调靶基因表达.
阿克苏地区15749367272： miRNA对植物和动物的mRNA作用情况的文献请问有相关文献能够说明对植物、动物的mRNA的区别对待吗?即miRNA降解植物mRNA,对动物则是抑制... - ？
致哪红霉：[答案] miRNA对mRNA的作用既有降解也有翻译抑制 说不清谁占主导 这年头做miRNA对这都模糊处理了 不去细究是降解了还是咋的 动物植物里面都一样 文献去google scholar上搜一大把的
阿克苏地区15749367272： miRNA测序后还需要做哪些分析啊? - ？
致哪红霉： 如果是大规模测序,你可能需要基因组或者转录组,找出能map到基因组或转录组上的miRNA,然后找出其中已经有的已知的该物种miRNA,再分析未知的,即能够与其他物种已知miRNA比对上的保守miRNA和不能比对到其他物种已知miRNA的非保守miRNA,然后对于已知和未知的并且有基因组的可以找出其在基因上的位置,对于未知的需要通过物种cDNA和找到target等.如果只是少量的小RNA测序,可以直接找出其基因上的位置和target.
阿克苏地区15749367272： miRNA荧光定量PCR结果怎么看 - ？
致哪红霉： 荧光定量我用罗氏的反应速度算是相当快的,在样本处理(提出核酸)后,放在荧光定量PCR仪器上一般需要30分钟~1小时左右.但是如果你的样本比如支原体的含量非常高,可能在没有运行结束已经可以看出结果了,但是如果说5分钟就出结果了,确实太快了点.如果是realtime做表达量,用excel的制图,将每个个体的Ct值平均数做出柱状图就可以了.如果你还做了标曲的话,就用制图中的散点图看R2值. 其实这些功能做定量PCR的时候电脑程序应该会自动分析才对. 具体情况具体分析.
